Orexin-A对肥胖大鼠下丘脑Arc GS神经元放电活动和摄食的影响及调控研究

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研究目的:比较和分析orexin-A对正常、肥胖和肥胖抵抗大鼠下丘脑弓状核(Arc)葡萄糖敏感(GS)神经元放电活动及摄食的影响及潜在调控机制。研究方法:制备大鼠肥胖以及肥胖抵抗模型后采用单细胞外放电记录,观察orexin-A和大麻素受体1拮抗剂AM251对正常、肥胖和肥胖抵抗大鼠GS神经元放电活动的影响;采用脑核团置管术,观察orexin-A和AM251对正常、肥胖和肥胖抵抗大鼠摄食量的影响;采用免疫荧光组织化学染色和RT-PCR分析方法,分析和比较正常、肥胖和肥胖抵抗大鼠Arc中orexin受体1(OX-1R)和CB1R表达异同。结果:正常大鼠Arc微量注射orexin-A后GE神经元兴奋性显著降低,GI神经元兴奋性显著增强;Arc微量注射orexin-A受体拮抗剂SB-334867,再给予orexin-A,orexin-A对GS神经元的兴奋或抑制效应可被完全阻断;Arc微量注射CB1R拮抗剂AM251,GE神经元的放电频率显著增加,GI神经元放电频率显著降低,Arc注射AM251后再注射orexin-A,orexin-A对GE神经元的抑制效应和对GI神经元的兴奋效应显著降低。肥胖大鼠Arc微量注射orexin-A后GE神经元的放电活动受抑制,GI神经元放电频率增加;Arc微量注射SB-334867再给予orexin-A,orexin-A对GS神经元的兴奋或抑制效应被完全阻断。与正常大鼠相比,orexin-A对肥胖大鼠GE神经元的抑制作用和对GI神经元的兴奋作用显著增强。肥胖大鼠Arc微量注射AM251,GE神经元放电频率显著增加,GI神经元放电频率显著降低;与正常大鼠相比,AM251对肥胖大鼠GE神经元的兴奋作用和对GI神经元的抑制作用显著增强。肥胖大鼠Arc预先注射AM251,再微量注射orexin-A,orexin-A对GE神经元的抑制效应和对GI神经元的兴奋效应均显著降低,但与正常大鼠相比该效应无显著差异。肥胖抵抗大鼠Arc微量注射orexin-A后GE神经元的放电频率降低,GI神经元的放电频率增加。与正常大鼠相比,orexin-A对肥胖抵抗大鼠GS神经元的兴奋或抑制效应更为显著,但与肥胖大鼠相比无显著差异。Arc预先注射SB-334867,可完全阻断orexin-A对肥胖抵抗大鼠GS神经元的兴奋或抑制效应。Arc微量注射AM251,肥胖抵抗大鼠GE神经元的放电频率显著增加,GI神经元的放电频率显著降低。与正常大鼠相比,AM251对肥胖抵抗大鼠GE神经元的抑制作用和对GI神经元的兴奋作用更为显著,但与肥胖大鼠相比无显著差异。肥胖抵抗大鼠Arc预先注射AM251再给予orexin-A,orexin-A对GE神经元的抑制效应或对GI神经元的兴奋效应均显著降低。Arc微量注射orexin-A,正常大鼠、肥胖大鼠和肥胖抵抗大鼠的0-1h摄食量均显著增加,肥胖抵抗大鼠摄食量增加的幅度最为显著,肥胖大鼠次之。Arc微量注射AM251,正常大鼠、肥胖大鼠和肥胖抵抗大鼠的0-1h和1-2h摄食量均显著减少,与正常大鼠相比,AM251对肥胖大鼠和肥胖抵抗大鼠摄食量的降低效应更为显著。荧光免疫组化和RT-PCR研究显示,与正常大鼠相比,肥胖大鼠和肥胖抵抗大鼠Arc中OX-1R免疫阳性细胞和CB1R免疫阳性细胞,以及OX-1R m RNA和CB1R m RNA表达显著增加;与肥胖大鼠相比,肥胖抵抗大鼠OX-1R免疫阳性细胞或OX-1R mRNA表达增加的幅度更大。结论:Orexin-A可参与正常、肥胖和肥胖抵抗大鼠下丘脑Arc GS神经元兴奋性或摄食活动的调控,该效应可能通过OX-1R信号通路而实现的;内源性大麻素可能也参与了orexin-A对GS神经元放电或摄食活动的调控;Orexin-A的上述调控效应在肥胖抵抗大鼠最强,可能与肥胖抵抗大鼠Arc中OX-1R表达最为显著有关。
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