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【背景】血液系统恶性肿瘤起源于造血与淋巴组织,按细胞类别可进一步分为髓系、淋系及组织细胞/树突状细胞来源。淋系肿瘤绝大部分起源于B细胞,临床发病率较高的是B细胞型急性淋巴细胞白血病(B-ALL)及弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。B细胞型急性淋巴细胞白血病(B-ALL)传统化疗长期生存较差,随着抗CD19/CD3双特异性抗体及抗CD22单克隆抗体等免疫新药的问世,患者的反应率和生存期有所提高,但是疗效仍不能让人满意,患者的中位生存期仅为7.7个月。而弥漫大B细胞淋巴瘤患者经R-CHOP方案化疗后,长期缓解率仅有60-70%。虽然伊布替尼、程序性死亡受体(PD-1)抑制剂、来那度胺等新药的联合使用对部分患者的无进展生存率(PFS)或有改善,但仍有部分患者存在化疗不敏感或者在治疗缓解后复发的风险,因此如何通过新疗法、新策略,改善B细胞恶性血液系统肿瘤患者的预后,是临床工作中的重大挑战。近年来,嵌合抗原受体修饰T细胞疗法(CAR-T)在恶性肿瘤治疗中取得了显著的疗效。临床研究表明,靶向CD19的CAR-T治疗B-ALL和DLBCL,其缓解率分别可达到70%-90%和54%-80%。CAR-T治疗为难治/复发的血液系统恶性肿瘤提供了新的选择,但是,CAR-T治疗获得缓解的患者面临较高的复发率。因此,本研究旨在探究CAR-T结合造血干细胞移植治疗难治/复发B细胞血液系统恶性肿瘤能否降低CAR-T治疗缓解后复发率,为CAR-T联合干细胞移植治疗B血液系统恶性肿瘤提供借鉴。【方法】本课题统计了2014年1月1日至2019年5月30日在我院血液内科治疗的55例难治/复发B细胞血液系统恶性肿瘤患者,其中B-ALL患者38例,DLBCL患者17例。55例患者中25例患者接受CAR-T治疗,30例患者接受供体淋巴细胞输注(DLI)治疗。研究分为两部分:(1)对于异基因移植后复发的B-ALL患者,本研究采用CAR修饰的供体淋巴细胞输注(CAR-DLI),通过与传统DLI治疗比较,探究CAR-T治疗异基因移植后复发B-ALL的疗效和安全性。(2)对于难治/复发的DLBCL患者,本研究采用CART联合自体造血干细胞移植治疗,通过分析患者反应和毒副作用,探究CAR-T联合自体造血干细胞移植治疗的有效性和安全性。【结果】共计8例allo-HSCT后复发的B-ALL患者接受CAR-DLI治疗,7例(87.5%)获得CR,30例接受DLI治疗,其中16例(53.3%)获得CR。CAR-DLI的体内存活和扩增情况检测显示,CAR-T细胞在回输后20天内有显著扩增,2名患者在CAR-T回输后第50天仍能检测到CAR-T细胞。CAR-DLI组的中位PFS明显长于DLI组(P=0.046),分别为16个月和3.3月。并且,CAR-DLI组OS显著长于传统DLI治疗组(P=0.0099)。此外CAR-DLI组未出现a GVHD,而DLI组分别有2名(7%)出现I-II度a GVHD,4名(13.3%)出现III-IV度a GVHD。CAR-DLI输注后,患者均出现CRS,但是症状可控。共计17例复发难治DLBCL患者接受CART联合自体造血干细胞移植治疗。CART体内存活和扩增情况检测显示,CAR-T细胞在回输后15天内有扩增。1名患者在CAR-T回输后第35天仍能检测到CAR-T细胞。疗效评估结果显示,复发/难治淋巴瘤患者客观反应率达到88.2%。其中,10(58.8%)名患者获得CR,5(29.4%)名患者获得PR。随访患者的生存情况,接受CAR-T治疗的DLBCL患者平均PFS为24.1个月。接受CAR-T治疗患者平均OS为24.7个月。13例(76.5%)患者出现CRS,对症治疗后即好转。【结论】CART治疗显著提高了B血液系统恶性肿瘤患者的存活率,且引起的CRS等副作用相对可控,与DLI相比,可能是治疗复发B-ALL的更有效方案,而CART联合自体造血干细胞移植治疗达到了88.2%的客观缓解率,有利于改善患者的长期生存,提示CART与干细胞移植结合是治疗复发难治血液系统恶性肿瘤的重要手段。