目的:湿疹是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病,其发病原因和机制复杂,目前尚不明确。本病通常在婴儿期开始发病,1岁前发病者约占全部患者的50%。过去10年,我国儿童湿疹的发病率逐渐上升,生后6月内湿疹累计发病率可达51.9%。由于湿疹不易治愈且容易复发,不仅可增加日后哮喘、食物过敏等发病风险,而且也对儿童生长发育造成不良的影响,给家庭和社会增加严重的经济负担。因此,阐明湿疹的发病原因和发病机制,对有针对性采取防治措施降低儿童湿疹的发生发展具有重要的现实意义。湿疹的发病机制目前尚不完全清楚。“1型辅助T细胞（T helper cell type 1,Th1）/2型辅助T细胞（T helper cell type 2,Th2）失衡学说”被认为是过敏反应发生的免疫学基础。表达于T细胞的T-box（T-box expressed in T cells,T-bet）可以诱导Th1细胞分化并促进Th1细胞分泌干扰素γ（interferon-γ,IFN-γ）,参与细胞免疫反应;Th2细胞分化的关键转录因子是GATA结合蛋白3（GATA-binding protein 3,GATA-3）并分泌白介素-4（interleukin-4,IL-4）发挥作用;近年来研究发现,调节性T细胞（regulatory T cells,Treg）/辅助性T细胞17（T helper cell type 17,Th17）失衡在过敏性疾病发生发展中有重要作用。Treg能够特异性表达叉状头转录因子3（forkhead box protein P3,FOXP3）并通过分泌白介素-10（interleukin-10,IL-10）参与过敏性疾病的发生发展。Th17细胞的分化和活性依赖于转录因子维甲酸相关孤核受体γt（retinoic acid related orphan receptorγt,RORγt）表达。Th17细胞的主要效应因子白介素-17（interleukin-17,IL-17）可上调Th2免疫应答,在过敏性疾病的发病机制中发挥重要的作用。但上述免疫细胞及细胞因子在婴儿湿疹发病中的作用机制尚不明确且研究报道很少。现有的研究提示,除遗传因素外,环境因素近年来在湿疹的高发原因中发挥重要作用。根据健康和疾病的发育起源（developmental origins of health and disease,DOHa D）理论,生命早期为过敏性疾病发生的关键时期,此期机体对环境的适应改变可能导致适应性重新编程,重塑机体的结构、功能和代谢,进而导致儿童和成年后疾病的易感性增强。因此,孕期和生后早期的因素都有可能影响儿童湿疹的发生。另外湿疹作为特应性进程最早出现的症状,早期发现与湿疹相关的影响因素,可以早期预防未来多种儿童过敏性疾病的发生。越来越多的研究显示,孕期暴露环境中的某些有害物质可以通过胎盘造成胎儿暴露,增加儿童生后过敏性疾病的风险。随着现代日常生活中塑料制品的广泛使用,人体可广泛暴露低剂量双酚A（bisphenol A,BPA）。与此同时,近年来的流行病学研究提示,儿童过敏性疾病的发生率同样呈明显升高的趋势。有研究报道,儿童期BPA暴露与免疫球蛋白E水平呈正相关关系,增加了儿童过敏性疾病发生风险。孕妇尿中BPA水平与儿童期哮喘和过敏性疾病发生有关。多数动物实验支持BPA暴露可改变免疫细胞活性,而且发育早期暴露BPA的影响是持久的。因此,近年来BPA的免疫毒性已受到高度关注。然而在人群研究中,孕期BPA暴露对儿童免疫功能和过敏性疾病的影响研究很少且结论不统一。由于BPA暴露对人体产生的内分泌干扰、神经和生殖毒性等被广泛报道,双酚F（bisphenol F,BPF）和双酚S（bisphenol S,BPS）作为BPA的替代物已被广泛应用于人们经常使用的消费产品中。然而最近的一些实验室研究发现BPF和BPS与BPA的多种毒性作用类似,提示BPF和BPS暴露可能与过敏性疾病如与哮喘存在关联。但相关人群研究报道很少。因此,本研究采用母子队列研究方法,并通过随访6月龄和12月龄婴儿获得湿疹发生情况及相关早期发育指标,同时通过对孕晚期妇女尿中双酚类化合物（BPA、BPS和BPF）进行检测,重点阐明婴儿湿疹发生情况及孕晚期双酚类化合物暴露浓度与婴儿湿疹之间的关系。结合脐血中免疫细胞相关基因表达和细胞因子水平,探讨双酚类化合物暴露水平对婴儿湿疹发生影响的可能机制。研究方法:1、本研究采用母子队列研究方法,在沈阳市某三甲医院,对入院后符合研究条件的孕妇在知情同意情况下,自行填写孕妇一般情况调查表和孕期食物频率调查表。新生儿出生后收集新生儿资料。对入组婴儿生后6个月、12个月进行电话随访,随访内容包括婴儿喂养情况、身长、体重、湿疹的发生等。2、在分娩前收集部分孕妇的随机尿液,采用超高效液相色谱-三重四极杆质谱仪检测双酚类化合物浓度。在分娩时,收集脐血,分离血清和淋巴细胞。-80℃保存备检。3、应用q RT-PCR测定脐血免疫细胞相关基因表达（FOXP3、RORγt、T-bet、GATA-3）,利用Luminex检测技术测定脐血IFN-γ,IL-4,IL-10,IL-17,肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）和瘦素水平。结果:1、本研究最终纳入495对母子对。6月随访检出湿疹婴儿226例,检出率为45.7%。12月随访检出湿疹的婴儿共286例,检出率为57.8%。6月内婴儿湿疹发生的独立危险因素有母亲孕前超重或肥胖（OR=1.795,95%CI:1.113-2.897）、孕期饮用塑料桶装水（OR=1.596,95%CI:1.027-2.480）、孕前饮酒（OR=1.803,95%CI:1.080-3.010）、孕妇或配偶过敏性疾病史（OR=1.597,95%CI:1.026-2.486）、秋季出生（OR=1.752,95%CI:1.068-2.875）和孕期经常使用防妊娠纹膏（OR=1.878,95%CI:1.088-3.241）。孕妇民族是汉族为6月前婴儿湿疹发生的独立保护因素（OR=0.544,95%CI:0.320-0.922）。12月内婴儿湿疹发生的独立危险因素有母亲孕前超重或肥胖（OR=1.818,95%CI:1.113-2.969）、第1产（OR=1.623,95%CI:1.038-2.537）、孕前饮酒（OR=1.871,95%CI:1.100-3.181）和秋季出生（OR=1.691,95%:1.023-2.796）。孕妇民族是汉族也为12月内婴儿湿疹发生的独立保护因素（OR=0.550,95%CI:0.316-0.957）。3种孕期饮食模型被确定:“西方饮食模式”,该模式中罐头食品、烧烤、煎炸食品、膨化食品、甜食和饮料有较高的摄入。“高蛋白饮食模式”,该模式中海鲜、豆制品、蛋类、奶制品、坚果、瘦肉以及粗粮为高摄入。“中国饮食模式”,该模型以米饭或馒头、蔬菜、水果为高摄入。在混杂因素调整后,高蛋白饮食模式与12月内婴儿湿疹之间存在明显暴露-反应关系的趋势（P=0.034）,极端四分位数的OR值为1.842（95%CI:1.084-3.129）。2、111例孕妇尿液进行了双酚类化合物检测,BPA、BPF和BPS的检出率分别为100%、63.1%和46.8%。母孕期尿中未矫正、尿比重矫正（SG-）、肌酐矫正（Cr-）BPA水平中位数分别为5.84 ng/m L、7.46 ng/m L和10.05μg/g。母孕期尿中未矫正、SG-、Cr-BPF水平中位数分别为0.54 ng/m L、0.60 ng/m L、0.63μg/g。母孕期尿中未校正、SG-、Cr-BPS水平中位数均低于定量限。孕妇年龄＜30岁是未矫正BPA≥5.84 ng/m L和Cr-BPA≥10.05μg/g的独立危险因素（OR=3.917,95%CI:1.614-9.506;OR=2.669,95%CI:1.076-6.618）,第1产是Cr-BPA≥10.05μg/g的保护因素（OR=0.275,95%CI:0.097-0.778）;孕期化妆品使用是BPF≥0.18 ng/m L的独立危险因素（OR=2.866,95%CI:1.059-7.757）;孕期室内化学品使用是BPS≥0.10 ng/m L的独立危险因素（OR=5.371,95%CI:1.227-23.514）;母孕期有较高SG-BPA水平（≥7.46 ng/m L）的婴儿与母孕期SG-BPA水平较低的婴儿相比,12月内发生湿疹的风险明显增加（OR=2.731,95%CI:1.064-7.012）。然而,未矫正BPA、BPS和BPF水平在调整或未调整的logistic模型中均未发现与婴儿湿疹存在联系（均P＞0.05）。母孕期BPS暴露与婴儿性别交互作用对12月内婴儿湿疹的发生影响显著（OR=4.945,95%CI:1.020-23.964）。3、孕期尿中高浓度未矫正BPA（≥5.84 ng/m L）和SG-BPA（≥7.46 ng/m L）的孕妇脐血中FOXP3基因表达水平均分别低于孕期尿低浓度未矫正BPA（＜5.84 ng/m L）和SG-BPA（＜7.46 ng/m L）水平的孕妇（均P＜0.05）。Pearson相关分析显示孕期尿未矫正BPA、SG-BPA、Cr-BPA水平与脐血中FOXP3基因表达水平均呈负相关（r=-0.254、-0.287、-0.228,均P＜0.05）。在多元线性回归模型中,孕期尿SG-BPA水平同样与脐血中FOXP3基因表达呈负相关（β=-0.220,P=0.047）。除了尿液中检出BPS（≥0.10 ng/m L）的孕妇脐血TNF-α水平明显高于尿液中未检出BPS（＜0.10ng/m L）的孕妇（P=0.013）,本研究没有发现未矫正BPA、SG-BPA,Cr-BPA和BPF水平对脐血细胞因子（IL-4、IL-10、IL-17、TNF-α和瘦素）表达和孕妇尿8羟基脱氧鸟苷水平存在影响。12月内未患有湿疹的婴儿脐血FOXP3基因表达和TNF-α水平明显高于患有湿疹的婴儿,差异有统计学意义（P=0.006和P=0.044）。在logistic回归模型中,脐血FOXP3基因表达水平较高的婴儿发生湿疹的风险显著降低（OR=0.430,95%CI:0.190-0.972）。中介效应模型结果显示脐血FOXP3基因表达介导了孕期SG-BPA水平与12月内婴儿湿疹的发生（间接效应:β=0.350[CI:0.0112,1.0769]）。结论:近60%婴儿湿疹发生在1岁内;影响6月和12月内婴儿湿疹发生的因素有母亲孕前超重或肥胖、孕前饮酒、出生季节和孕妇民族;孕期妇女普遍存在低剂量BPA暴露现象;孕期BPA高水平暴露可增加婴儿湿疹发生风险,其机制可能与BPA降低脐血FOXP3基因表达有关;孕期BPF和BPS暴露未发现与12月内婴儿湿疹发生存在关联。