【摘 要】
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研究背景与目的骨肉瘤是最常见的原发性恶性骨肿瘤,好发于儿童和青少年,具有快速浸润性生长、早期肺转移和高复发率等特征。局限性骨肉瘤患者的五年总体生存率为65%-75%,而复发性或转移性骨肉瘤患者的五年总体生存率仅为20%。目前,骨肉瘤仍缺乏特异性的诊断和治疗靶点,迫切需要开展更多的分子研究以寻找具有应用前景的生物标志物。环状RNA（circular RNA,circRNA）广泛表达于真核生物,通过海
【基金项目】
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广州市科技计划项目（201704020129）；
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研究背景与目的骨肉瘤是最常见的原发性恶性骨肿瘤,好发于儿童和青少年,具有快速浸润性生长、早期肺转移和高复发率等特征。局限性骨肉瘤患者的五年总体生存率为65%-75%,而复发性或转移性骨肉瘤患者的五年总体生存率仅为20%。目前,骨肉瘤仍缺乏特异性的诊断和治疗靶点,迫切需要开展更多的分子研究以寻找具有应用前景的生物标志物。环状RNA（circular RNA,circRNA）广泛表达于真核生物,通过海绵吸附微小RNA（microRNA,miRNA）、与RNA结合蛋白互相作用以及调节靶基因的表观遗传学、转录或翻译修饰等途径介导多种生理和病理过程。环状RNA的异常表达与多种癌症的发病密切相关。由于其具有结构稳定、进化保守、表达丰富和组织特异性等特点,被认为是潜在的理想生物标志物。然而,迄今为止,环状RNA在骨肉瘤恶性进程中的具体作用仍不清楚。本课题拟探讨环状RNA对骨肉瘤细胞增殖和转移能力的作用及其分子机制,旨在为骨肉瘤的分子靶向治疗提供新的思路。研究方法1.Circ001422的鉴定及临床相关性分析（1）高通量转录组测序筛选差异表达的circRNA,利用qRT-PCR检测circ001422在骨肉瘤组织和细胞系中的表达量;（2）RNase R耐受和放线菌素D实验检测circ001422的稳定性;（3）核浆分离实验和荧光原位杂交技术检测circ001422的胞内定位;（4）qRT-PCR分析circ001422与骨肉瘤患者的肿瘤分期、大小、转移、原发肿瘤位置、生存预后等临床特征的相关性。2.Circ001422对骨肉瘤细胞生物学行为的影响（1）EdU摄取实验、平板克隆实验、流式细胞术、Transwell实验和Western blot检测circ001422对骨肉瘤细胞体外增殖与转移能力的影响;（2）裸鼠皮下成瘤和尾静脉注射肺转移模型观察circ001422对骨肉瘤细胞体内增殖与转移能力的影响。3.Circ001422促进骨肉瘤细胞增殖与转移的机制（1）RIP实验、生物信息学分析、RNA pull-down实验、mRNA测序和双荧光素酶报告基因实验筛选circ001422的下游miRNA和mRNA分子;（2）功能挽救实验检测circ001422/miR-195-5p/FGF2信号轴对骨肉瘤细胞恶性生物学行为的作用。研究结果1.Circ001422在骨肉瘤癌组织和细胞中表达上调,具有稳定的环状结构,主要定位于细胞质;2.高表达水平的circ001422与肿瘤分期、大小、远处转移及不良预后均呈正相关;3.体外实验中,circ001422能促进骨肉瘤细胞增殖、迁移和侵袭,同时抑制细胞周期阻滞和细胞凋亡;体内实验中,circ001422能促进裸鼠皮下移植瘤生长和肺转移;4.Circ001422通过miR-195-5p/FGF2/PI3K/Akt信号轴在骨肉瘤中发挥促癌作用。研究结论Circ001422通过海绵吸附miR-195-5p,促进下游FGF2表达和激活PI3K/Akt信号通路,从而增强骨肉瘤细胞的体内外增殖与转移能力,提示circ001422可能是骨肉瘤治疗的潜在作用靶点。
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