【摘 要】
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研究背景肝硬化是一种或多种病因引起的进行性、弥漫性肝脏组织纤维样改变,是多种慢性肝病终末期阶段。肝纤维化是发生慢性损伤之后肝组织自我修复过程中的病理改变,是慢性肝炎进展为肝硬化的枢纽环节。目前临床上尚缺乏针对肝纤维化有效的药物治疗手段。成纤维细胞在肝纤维化形成过程中起着重要的作用,而上皮间质转化被认为是成纤维细胞的重要来源之一。通过上皮间质转化,具有上皮表型的静止期肝星状细胞、肝细胞和胆管细胞等可
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研究背景肝硬化是一种或多种病因引起的进行性、弥漫性肝脏组织纤维样改变,是多种慢性肝病终末期阶段。肝纤维化是发生慢性损伤之后肝组织自我修复过程中的病理改变,是慢性肝炎进展为肝硬化的枢纽环节。目前临床上尚缺乏针对肝纤维化有效的药物治疗手段。成纤维细胞在肝纤维化形成过程中起着重要的作用,而上皮间质转化被认为是成纤维细胞的重要来源之一。通过上皮间质转化,具有上皮表型的静止期肝星状细胞、肝细胞和胆管细胞等可成为具有间质细胞表型的成纤维细胞,并参与肝纤维化发生发展。巨噬细胞刺激蛋白（macrophage stimulating protein,MSP）,主要由肝细胞合成分泌入血。受体型酪氨酸蛋白激酶RON（Recepteur d’origine nantais）是MSP特异性细胞膜受体。MSP-RON信号途径在哺乳动物细胞的上皮间质转化中具有极其重要的作用。在肝脏中,RON主要表达于巨噬细胞和肝细胞。成熟的M SP通过自分泌途径与肝细胞表面受体RON结合以及旁分泌途径与Kupffer细胞表面受体RON结合从而维持肝脏稳态和调节炎症介质的合成,影响肝脏的炎症反应。本研究旨在明确MSP-RON通路在肝纤维化/肝硬化中的表达特征,并评估其作为肝硬化预后生物标志物的潜力。本课题将从肝纤维化小鼠模型入手并结合体外细胞实验,研究靶向MSP-RON通路治疗肝纤维化的可行性与有效性,并对其机制进行深入探讨。研究方法第一部分:本部分通过ELISA检测肝硬化患者和健康对照血清中MSP的表达水平并收集临床资料分析MSP在肝硬化患者中的表达特征,结合MELD评分和Child-Pugh分级来评价MSP对肝硬化患者预后评估的意义。最后,通过液相芯片检测肝硬化患者血清中各种细胞因子的表达水平来探究M S P参与调节肝纤维化及肝硬化病理进展的潜在机制。第二部分:本部分通过构建CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型并利用病理染色,肝功能检测,Western Blot和ELISA实验评估MSP-RON信号轴在肝纤维化动物模型中的表达特征,并进一步通过靶向MSP的阻断抗体和靶向RON的小分子抑制剂治疗肝纤维化小鼠评估其作为抗肝纤维化药物的可行性和有效性。第三部分:本部分通过转录组测序和生物信息学分析MSP或TGF-β1刺激LO-2细胞系后mRNA表达谱的变化来筛选MSP诱导肝细胞上皮间质转化潜在的信号通路;利用细胞增殖和迁移实验明确MSP-RON信号轴对LO-2细胞表型的影响;利用Western Blot和ELISA实验明确MSP-RON信号轴对LO-2细胞上皮间质转化和纤维化蛋白表达的影响。最后通过靶向抑制MSP,RON或TGF-β1明确MSP-RON信号轴调控LO-2细胞上皮间质转化的机制。研究结果第一部分:血清MSP异常升高是肝纤维化/肝硬化患者重要的血清学标志并可以用于评估肝硬化患者的预后。异常活化的MSP可能在肝硬化病理进展中起重要作用,其潜在的机制可能与TGF-β1相关。第二部分:血清MSP异常升高和肝脏中RON的过度表达是肝纤维化进展过程中重要的病理标志。MSP-RON信号轴调节肝纤维化的机制可能与TGF-β1介导的上皮间质转化有关。明确了靶向MSP或RON在肝纤维化治疗中具有潜在的价值。第三部分:MSP-RON信号轴可通过上皮间质转化途径促进肝细胞向间质转化并加重肝纤维化的进展。MSP-RON通路介导的上皮间质转化受TGF-β/SMAD通路调节。研究结论MSP-RON信号轴异常激活参与肝纤维化和肝硬化的病理进展,并通过TGF-β1依赖的上皮间质转化途径发挥生物效应。过表达的MSP及RON不仅是肝硬化及其预后预测的重要生物标志物,同时也是抗肝纤维化和肝硬化治疗的潜在药物靶点。
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