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磺胺甲噁唑是磺胺类抗菌药的一种,由于其具有广谱的抗菌活性和良好的抗菌效果在兽医临床上被广泛使用。随着磺胺甲噁唑的大量使用,其在组织内残留也越来越严重,对人体健康和食品安全造成极大的安全隐患。目前关于磺胺甲噁唑的代谢和残留消除还有很多问题没有解决,猪、鸡体内的物料平衡不清楚,代谢途径不明确,残留靶组织未确定。因此,为全面了解磺胺甲噁唑在动物体内的代谢转化过程以及分布消除特征,控制其药物残留,本研究采用放射性标记技术合成了氚标记磺胺甲噁唑,并研究了其在猪、鸡和大鼠体内的代谢、排泄、分布与消除规律。对磺胺甲噁唑在三种动物体内的代谢物进行定性定量,推测主要代谢途径,分析其在不同组织中的残留消除规律,比较不同物种间的种属差异,进一步确证磺胺甲噁唑在动物体内的残留标示物与靶组织,为磺胺甲噁唑的食品安全性评估提供科学依据。1氚标记磺胺甲噁唑的合成及其质量标准研究以间溴苯胺为原料,经三氟乙酸酐保护氨基后与氯磺酸反应,得到的中间产物再与3-氨基-5-甲基异噁唑发生缩合反应,经过碱性水解脱保护后制得2-溴-磺胺甲噁唑,与氚气在钯碳催化剂和碱接受体作用下发生氚-卤交换,制得2-[3H]-磺胺甲噁唑。合成的产物经制备液相纯化后获得高比活度（52.9 Ci/g）、高放化纯度（≥98%）和高化学纯度（≥99%）的氚标记磺胺甲噁唑。2物料平衡与代谢研究猪4头、大鼠以及鸡各6只按25 mg/kg b.w.单次肌肉注射（鸡为单次灌胃给药）氚标记磺胺甲噁唑（比活度为0.1 Ci/g）后不同时间点采集尿液和粪便,采集的部分样品用静态液闪（LSC）测定总放射性,另取一定质量的样品经提取净化后用流动液闪（v.ARC）与液相色谱-离子阱-飞行时间质谱（LC/MS-IT-TOF）对样品中的各放射性物质进行定性定量分析,得到磺胺甲噁唑在猪、鸡和大鼠体内的主要排泄特征与代谢规律。结果表明,在14 d的回收期内磺胺甲噁唑在猪、鸡和大鼠体内的总放射性回收率分别为95.31%,93.39%和97.48%,排泄峰值出现在停药后0-0.5 d,三种动物的累积回收率均超过59%。停药后1 d,累积回收率超过75%,此后消除速度逐渐变慢。停药3 d时,三种动物体内的累积回收率均超过88%,表明磺胺甲噁唑在动物体内主要集中在前3 d排泄。猪和大鼠有超过75%的给药量通过尿液回收,表明磺胺甲噁唑主要通过尿液排泄。在猪、鸡和大鼠中分别检测出包括原型在内的3种、6种和3种放射性化合物,其中猪和大鼠中的代谢物相同,均为原型药物S0、乙酰化代谢物S1以及微量的葡萄糖醛酸结合代谢物S5,在鸡体内还检测到5-甲基羟化代谢产物S2、N4-羟胺代谢产物S3和硫酸结合代谢物S4。磺胺甲噁唑在猪、鸡和大鼠体内的代谢途径主要包括N4-氨基的乙酰化反应、羟化反应、硫酸结合与葡萄糖醛酸结合反应以及噁唑环甲基上的羟化反应,其中乙酰化反应是三种动物体内最主要的代谢方式。以上研究结果表明磺胺甲噁唑的代谢存在种属差异性。3分布与消除研究猪（24头平均分为6组）、鸡（36只平均分为6组）和大鼠（42只平均分为7组）连续7天（大鼠为单次给药）肌肉注射（鸡为灌胃给药）氚标记磺胺甲噁唑,给药剂量为25 mg/kg b.w.,比活度为0.1 Ci/g。于给药后不同时间点（猪为12 h、3 d、7 d、14 d和28 d,鸡为6 h、3 d、7 d、14 d和28 d,大鼠为1 h、2h、6 h、1 d、3 d和7 d）随机宰杀一组动物采集组织器官和胆汁、血浆等。采集的部分组织样品经消化褪色后用LSC测定总放射性,另取一定质量的组织样品经甲醇水提取后用LC-v.ARC与LC/MS-IT-TOF测定组织中的各放射性物质含量并对代谢物进行结构鉴定,获得磺胺甲噁唑在三种动物不同组织中的分布与消除规律。磺胺甲噁唑在猪、鸡和大鼠体内广泛分布,停药后6 h（猪12 h）,经LSC测定样品中的总放射性,肾脏、肝脏、血液和胆汁这四种样品中的放射性值较高。停药后3 d,各组织中的放射性迅速下降,大约为6 h（猪12 h）浓度的10%。停药后14 d,各放射性化合物仍存在于猪和鸡的组织中。停药后28 d,大部分组织已检测不到放射性,仅肝、注射部位肌肉、胆汁、血液以及鸡肾和肌肉中能检测到放射性。猪和大鼠的肝、肾、肌肉和脂肪四种组织中仅检测到两种放射性化合物,分别是原型药物S0和乙酰化代谢物S1。鸡肾脏中检测出五种放射性物质分别为S0、S1、S2、S3和S4,肝脏、肌肉和脂肪中仅检测到S0和S1。磺胺甲噁唑在三种动物体内的消除存在种属差异。磺胺甲噁唑在猪肝脏中消除最慢、消除半衰期为5.76 d,肌肉中的消除速度最快,消除半衰期为3.84 d,而其在鸡肌肉和肝脏中消除均较缓慢,两个组织的消除半衰期一致均为5.16 d,在大鼠肾脏中的消除速度最慢,消除半衰期为2.56 d,以上结果表明磺胺甲噁唑在动物体内的消除存在种属差异。在三种动物的肝、肾、肌肉和脂肪四种组织中消除半衰期最长的放射性物质为S0,S0在各组织中持续存在（14-28 d）,表明S0为磺胺甲噁唑在动物体内的残留标示物。综上所述,本研究首次合成了氚标记磺胺甲噁唑,并对其相关质量标准进行了考察。利用v.ARC和LC/MS-IT-TOF联用技术对合成的氚标记磺胺甲噁唑在猪、鸡和大鼠体内的处置与残留消除进行了研究。首次发现了磺胺甲噁唑在鸡体内的四种代谢途径与五种代谢产物,指出了其毒性代谢产物与毒性靶器官,揭示了磺胺甲噁唑在三种动物体内代谢的种属差异,确证磺胺甲噁唑的残留标示物为原型。本论文的研究结果为食品中磺胺甲噁唑的残留检测提供了有力的参考依据,同时也为揭示磺胺甲噁唑的药理毒理作用机制提供了理论依据。