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胰腺癌是最难治疗的恶性肿瘤之一,被称为癌症之王。胰腺癌患者五年生存率仅6%,其发病率在全球中每年都在上升。胰腺癌已成为严重威胁人类生命和健康的恶性肿瘤之一。Ⅰ期和Ⅱ期的早期胰腺癌病人经过手术和药物治疗,患者五年生存率也低于20%;长期以来,由于对晚期(Ⅲ和Ⅳ期)胰腺癌缺乏有效的治疗方法和药物,病人生存期只有3-9个月。胰腺癌的发病机制不明和缺乏有效的抗胰腺癌药物成为亟需解决的科学问题。研究显示,在胰腺癌中DNA修复有缺陷,DNA链断裂数比正常组织高8倍左右,DNA链断裂数增高引起染色体移位和增强基因突变,产生多种融合基因和癌基因,驱动肿瘤发生和恶性发展。然而,恶性肿瘤细胞中的多个经典DNA修复基因和途径被高度激活,如ATM、ATR、DNA-PK和PARP等,肿瘤细胞内DNA修复缺陷的机制尚不清楚。我们推测,在胰腺癌中存在着一些关键的DNA修复基因或信号通路还没有被发现。我们通过生物信息学分析和中草药抗胰腺癌药物筛选,找到了胰腺癌DNA修复缺陷的候选基因多核苷酸激酶磷酸酶(PNKP),并从胰腺癌临床病人肿瘤标本、小鼠移植瘤模型、细胞生物学,分子生物学和蛋白化学多个层面对其进行了一系列研究。我们的研究揭示:(1)PNKP在胰腺癌中异常低表达,其表达水平与胰腺癌的分期呈负相关,即PNKP表达越低,胰腺癌分期越高,恶性程度也越高。PNKP表达水平与胰腺癌细胞中的DNA修复能力密切相关,其异常低表达是DNA修复的关键原因之一。(2)PNKP基因转录是受上游转录因子LXRα和SREBF1所调控的,LXRα和SREBF1在胰腺癌的表达水平都显著性地低于正常细胞。发现LXRα-SREBF1-PNKP是一条新的调控DNA损伤修复的通路,在胰腺癌DNA损伤修复中起关键作用,LXRα-SREBF1-PNKP通路功能低下是胰腺癌细胞DNA修复缺陷的重要原因之一。(3)中药单体雷公藤内酯酮(Triptonide,TN)具有很强的抗胰腺癌效应,我们鉴定出LXRα为细胞内TN的受体,TN能够与LXRα相结合,从而抑制LXRα-SREBF1-PNKP通路,使胰腺癌细胞内DNA链断裂水平不断增加,从而激活了细胞内MEKK4-MKK4-p38通路,继而使抑瘤基因P53高度激活,同时促进了抑瘤基因P21的蛋白表达,并降低了 CDK3表达水平,最终导致胰腺癌细胞有丝分裂灾难和凋亡。我们发现了新的调控胰腺癌DNA修复的LXRα-SREBF1-PNKP通路,为胰腺癌发病机制和抗肿瘤研究提供了一种新的策略和视角,从肿瘤细胞的薄弱环节入手,通过进一步抑制胰腺癌中原本表达偏低的LXRα-SREBF1-PNKP通路,使其DNA损伤加剧而导致肿瘤细胞凋亡。由于正常组织细胞LXRα-SREBF1-PNKP通路活性很高,DNA链断裂水平很低,TN在抗癌有效剂量范围内对正常细胞的毒性作用不大,起了选择性地抗癌效应。综上所述,我们的研究为抗癌研究提供了新思路,也为开发抗胰腺癌药物提供了潜在的靶点和新的途径,即从中医药宝库中发掘有效抗癌单体成分,为胰腺癌治疗提供了新的策略。