胃酸相关性疾病(ARDs)是一类胃酸与发病机理密切相关的上消化道疾病,包括胃食管反流病(GERD)、消化不良、胃肠道溃疡、胃炎、十二指肠炎、Zollinger-Ellison综合征及非甾体类抗炎药引发的消化道疾病。ARDs的发病率在全球范围内呈现逐年上升趋势。在中国,ARDs已经成为重大疾病之一,严重影响了患者的生活质量,并给患者带来较大的经济负担。在临床上,质子泵抑制剂(PPIs)已被广泛应用于ARDs的治疗,是此类疾病的主要治疗药物。由于存在一些局限性,PPIs对于某些病人的夜间胃酸分泌的抑制作用是不足的,夜间酸突破现象普遍存在,影响了治疗效果。由此推动产生了新的抑酸剂研究领域：钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)。不同于传统PPIs, P-CABs主要对质子泵(H+, K+-ATPase)中的K+起竞争性抑制作用,是一种可逆性的K+竞争性拮抗剂。由于本药的抑酸效果独立于质子泵的活性状态,临床上能够显著降低夜间酸突破发生的概率。TAK-438(5-(2-氟苯基)=N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H=吡咯-3-甲胺富马酸盐)是武田制药公司(Takeda)研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB),体外活性实验表明该化合物抑制质子泵的能力是兰索拉唑的400倍,其相对于Na+,K+-ATPase的选择性在500倍以上。在培养的兔胃腺组织中,TAK-438比兰索拉唑显示出更高的富集率和更慢的清除率,这使其在体内拥有更强的效能和更持久的抑酸作用。TAK-438已于2011年9月进入临床三期研究,目前处于临床研究尾声。但是该化合物的水溶性很差,很大程度上影响了它的口服吸收动力学参数和生物利用度,限制了该化合物发挥其抑酸作用。TAK-438的剂型仅能为片剂,无法满足吞咽困难及其他不适合使用片剂的ARDs患者的医疗需求。在本课题中,我们设计了以TAK-438母体5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺为活性化合物的水溶性有机酸盐。这可以解决TAK-438水溶性很差的问题,提高其生物利用度,更快、更有效地治疗胃酸相关性疾病,同时满足不同的临床用药需求。本课题通过修正后的工艺路线,成功合成了四种TAK-438有机酸盐,包括焦谷氨酸盐、乳酸盐、乙磺酸盐和丙二酸盐,其结构经质谱、核磁共振氢谱和碳谱、X射线粉末衍射、熔点等进行了分析确证。对目标有机酸盐进行了水中溶解度测试,水溶性顺序为焦谷氨酸盐、乳酸盐(极易溶解)>乙磺酸盐、丙二酸盐(易溶)>TAK-438(富马酸盐,极微溶解),在水中,焦谷氨酸盐的溶解度是富马酸盐的1000倍以上,大大改善了TAK-438的溶解度。SD大鼠体内药效实验中,TAK-438焦谷氨酸盐的起效比TAK-438更快,可将起效时间提前约1小时；Wistar大鼠口服给药吸收动力学实验中,TAK-438焦谷氨酸盐的吸收动力学参数较TAK438有很大提升。TAK-438焦谷氨酸盐具有出色的水溶性和吸收动力学性质,为将来进行毒理学、体内生物利用度等进一步研究打下了一定的基础。