论文部分内容阅读
三转基因阿尔兹海默症模型小鼠(triple-transgenic Alzheimer’s disease mouse,3×Tg-AD mouse)是目前研究AD病症较为理想的模型动物,但其社会行为学特征鲜有人研究。通过一系列行为学实验研究该小鼠的社会行为学特征,结果表明3×Tg-AD模型小鼠确实不能够建立起有序的优势等级序列,社会行为能力大大减弱。胆碱能受体在AD病理过程中起重要作用,研究表明M受体激动剂能显著改善AD动物模型的表型,有望成为治疗AD的药物。其中M1/4受体激动剂Xanomeline曾进入临床Ⅱ期试验,但具有严重毒副作用。EUK1001是Xanomeline的衍生物,研究发现它能够显著提高动物的认知能力,且副作用比Xanomeline更小。为了探讨EUK1001(?)能否成为新一代治疗AD的候选药物,本文用多种行为学方法检测了EUK1001对3×Tg-AD动物模型的认知行为和情绪行为的影响,并用Western Blotting进一步检测了EUK1001对小鼠大脑中Tau磷酸化水平和APP蛋白剪切的影响。结果表明,EUK1001确实能够提高模型小鼠的认知功能,但对该小鼠抑郁焦虑情绪方面没有影响。水迷宫实验结果表明EUK1001组AD小鼠的空间记忆能力明显优于对照组；新异物体识别过程中,EUK1001组AD小鼠在间隔1小时和24小时之后对新物体表现出显著高于对照组的偏好性。但在开场实验、十字迷宫、悬尾和强迫游泳实验中,EUK1001组AD小鼠的焦虑抑郁情绪与对照组没有明显差异。提示EUK1001对小鼠的认知功能和抑郁焦虑情绪的影响可能是通过不同的方式实现的。Western blotting表明EUK1001没有降低AD小鼠脑内的Tau磷酸化水平,同时也不能增强APP蛋白的正常剪切途径,sAPPα的含量没有升高,其改善小鼠认知能力的机理还有待进一步分析。本文首次探究了3×Tg-AD模型小鼠的社会行为学特征,并首次将EUK1001作用于该种模型小鼠,在该动物模型上验证了EUK1001对于AD病症的治疗效果,本研究对于更好地理解M1受体的功能和AD发病机制之间的关系有重要意义。