促性腺激素释放激素拮抗剂对人子宫内膜容受性的影响及其机制研究

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不孕症已经成为全球性健康问题。体外受精-胚胎移植(IVF-ET)及其衍生技术是目前治疗不孕症的主要有效方法。作为IVF技术中重要组成部分的临床促排卵技术,通过诱发多个卵泡发育可以显著提高IVF的成功率。目前,常用的技术有经典的促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案和近年来新兴的GnRH拮抗剂(GnRH-ant)短方案。然而,有关两种方案妊娠结局的优劣报道不一,特别是两种方案对子宫内膜容受性的影响一直存在争议。以往有关GnRH-ant的研究大多是通过临床数据分析。我们的前期临床观察也发现两种方案的新鲜周期移植妊娠率以GnRH-ant方案较低,然而,采用冷冻胚胎移植时两者的妊娠率并无显著差异,提示GnRH-ant对内膜可能存在不良影响,但对此目前仍然缺乏相关基础研究结果的支持。因此,本研究的主要目的是通过对子宫内膜种植窗的观察、比较和评价,明确GnRH-ant对子宫内膜容受性的影响,并探讨其作用机制。  本课题收集了育龄妇女自然周期增生期、自然周期着床窗期、GnRH-ant方案着床窗期和GnRH-a方案着床窗期的子宫内膜标本,从内膜组织学分期、子宫内膜容受性相关标志物和全面的蛋白质表达谱等多个角度,综合分析了子宫内膜的生理变化及药物对子宫内膜的影响。  研究结果如下:  (1)子宫内膜的组织学观察发现,使用GnRH-ant方案的子宫内膜组织提前进入分泌中期;  (2)与自然周期及GnRH-a周期相比,子宫内膜容受性相关标志分子—白血病抑制因子(LIF)、同源框基因(HOXA10)和S100P表达水平在GnRH-ant周期均有明显下降;  (3)子宫内膜蛋白组学分析结果显示,种植窗期子宫内膜组织CKB蛋白等与能量代谢相关的蛋白表达水平升高,而ACTN等与黏附相关的蛋白水平下降,提示这种表达模式能够为受精卵的着床提供更好的微环境。黏附相关蛋白下调有利于受精卵在子宫内膜着床;相反,当GnRH-ant周期脑型肌酸激酶(CKB)等能量代谢相关蛋白上调不足以及黏附相关蛋白下调不足时,均提示GnRH-ant方案对子宫内膜容受性存在不利影响;  (4)通过子宫内膜上皮细胞的体外培养,发现GnRH-ant能抑制子宫内膜上皮细胞ATP的生成和细胞骨架F-actin的聚合,提示了GnRH-ant作用于子宫内膜的靶点,可能也是GnRH-ant干扰内膜容受性的重要原因。上述结果有助于揭示GnRH-ant对子宫内膜的影响及其机制,以及为临床用药方案的选择提供科学依据,具有重要的临床意义和潜在的应用前景。
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