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通过基因表达修饰引起表观遗传学改变是癌症和各种神经退行性疾病发生和发展的重要原因。基因转录后修饰有许多种方式,其中组蛋白乙酰化修饰是最重要的方式之一,组蛋白乙酰化水平主要由组蛋白乙酰转移酶(histone acetyl transferases, HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)共同调节。HDACs的作用是去除组蛋白N-末端赖氨酸残基侧链ε-氨基的乙酰基,引起染色质浓缩,抑制蛋白转录,对癌细胞的生长和增殖起重要作用,可作为一种临床新型癌症化疗药物的靶点。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDACIs)作用于HDACs活性口袋,使HDACs底物高度乙酰化,导致染色质结构松弛,抑制肿瘤基因表达。X射线晶体衍射研究HDACIs结构一般具有三部分：表面识别区(cap group)与酶活性位点边缘结合；锌离子结合区(zinc binding group, ZBG)与酶活性口袋底部的锌离子结合；连接链区(link group)位于活性位点狭长通道内,连接表面识别区和锌离子结合区。本论文根据HDACs与HDACIs的作用机理,设计合成了九种基于L-2-氨基-7-溴庚酸(L-Ab7)的硫酯类抑制剂,在L-Ab7羧基端引入疏水基团作为表面识别区,可与酶活性表面疏水作用；以硫代乙酰基作为锌离子结合区,进入细胞内水解为巯基,与活性中心是锌离子作用；以L-Ab7侧链5个亚甲基作为连接链区,抑制剂可顺利通过狭长的活性通道。合成化合物经HPLC检测纯度均大于97%,经HR-MS和NMR检测与设计的目标化合物一致。利用HDACs荧光试剂盒检测目标化合物对HDACs的抑制活性,结果显示化合物对全酶HDACs呈现纳摩尔级抑制活性,其中4b和4g的抑制活性高于其他化合物IC50,分别为56nM和34nM；化合物4g对HDAC1的作用抑制活性较好IC50为84nM.；目标化合物对HDAC6的抑制活性普遍没有对HDACs和HDAC1的抑制活性高,但也都在微摩尔级,化合物4i的IC50达到92nM。针对MCF-7(乳腺癌)、HeLa(宫颈癌)、hepG2(肝癌)和SMMC-7721(肝癌)四株癌细胞进行抗增殖活性检测,在100μM剂量下,4b和4g对MCF-7细胞的生长抑制率分别为60%和78%;所有化合物对HeLa细胞的抗增殖活性均大于60%,并且化合物4b、4g、4i的作用效果好于对照品TSA(trichostatin)。在肝癌细胞hepG2和SMMC-7721的检测中,抑制剂对hepG2细胞的抑制效果明显优于SMMC-7721细胞。利用AutoDock4.2软件对目标化合物进行分子对接模拟,结果表明抑制剂的表面识别区引入2-氨基-4-苯基噻唑基团,与HDAC2活性表面作用紧密,并使抑制剂顺利进入活性口袋；巯基作为抑制剂锌离子结合区能够增加与活性中心Zn2+作用。