CXCR4是一个编码352个氨基酸且高度保守的G蛋白耦联的7次跨膜趋化因子受体。与其他的趋化因子受体不同，CXCR4只有一个天然配体，即CXCL12。CXCL12与CXCR4具有高度的亲和力，两者特异性结合后形成的CXCL12/CXCR4轴是其生物学功能的分子基础。研究表明，CXCL12/CXCR4轴生物学功能主要有以下几个方面：(1)介导免疫及炎症反应；(2)调控造血干细胞迁移及归巢；(3)HIV进入宿主细胞的必需辅受体；(4)参与胚胎发育过程；(5)恶性肿瘤的浸润转移。因此，CXCR4拈抗剂在HlV感染、造血干细胞迁移、炎症、免疫及肿瘤方面都有潜在的治疗作用，因而发现高效低毒的CXCR4拮抗剂具有广泛深远的临床应用价值。　　我们以曾进入临床试验的化合物AMD070为先导，根据其与CXCR4可能的作用模式，设计了新的咪唑并吡啶母核，并运用优势碎片组合原理，构建了基于咪唑并吡啶的聚焦型化合物库，共合成了46个目标化合物并进行了系统的生物活性评估(钙流实验、趋化实验、受体选择性实验、hERG结合实验和抗病毒实验)，总结出合理的构效关系。进一步结构优化研究得到活性明显优于(rac)-AMD070的新结构CXCR4拮抗剂，其中活性最好的化合物2-29(Ca2+fluxIC50=24.41nM，ChemotaxisIC50=9.294nM，anti-HIV-1EC50=8.5nM，CC50=202uM，TI=23765)具有进一步开发价值。另外，我们将AMD070和KRH-3955的药效团进行拼合，得到一类新结构的6，7-二氢-5H-咪唑[1，2-a]吡啶类小分子CXCR4拮抗剂，活性最好化合物2-61和2-72对CXCR4的拮抗活性IC50分别为19.95nM和48.367nM，其中2-72抗HIV-1病毒活性EC50=0.014ug/ml，细胞毒性CC50=80.221ug/ml，治疗指数为5730，是强效的抗HIV-1病毒剂。　　CXCR4拮抗剂可抑制病毒的进入，而病毒与宿主细胞的整合是由HIV-1整合酶(Integrase，简称IN)催化实现。第一个HIV-1IN抑制剂Raltegravir被FDA批准上市以来，在艾滋病的临床治疗上表现出优秀的疗效以及与其它抗艾药物的良好抑制病毒与细胞融合和整合的新型CXCR4和HIV-1整合酶抑制剂的设计、合成和构效关系研究配伍型，但也观察到抗药性病毒株的出现。因此，寻找新机理的IN抑制剂是当前抗艾药物的研究热点。细胞因子LEDGF/p75与整合酶的结合，是整合酶与病毒DNA复合物移位到细胞核内与宿主染色体相结合的桥梁，因此成为新型的抗艾药物干预靶标。由于LEDGF/p75与整合酶结合位点的关键残基是Asp366，与AMD070与CXCR4作用位点的酸性环境相似，所以，富含碱性基团的咪唑并吡啶类化合物在LEDGF/p75与整合酶的相互作用中表现出非常强的抑制作用，成为第一类同时靶向CXCR4和LEDGF/p75-IN的双重抑制剂(2-29，LEDGF/p75-INIC50=0.72uM，INdimerIC50=0-25uM)。另外，我们发现针对CXCR4设计的其他两类结构化合物也是LEDGF/p75-IN的抑制剂，经过进一步的结构优化(共合成目标化合物67个)，我们获得先导化合物3-29和3-60，对LEDGF/p75-IN的抑制活性IC50值分别达到0.34uM和0.21uM，且在细胞水平具有uM级别的抗病毒活性，为发展靶向LEDGF/p75-IN的新型抗艾药物提供了全新结构的先导化合物。　　CCR6属于CC趋化因子受体家族，也是一种G蛋白偶联受体；与CXCR4一样，CCR6仅有一个天然配体，CCL20。因为CCR6涉及许多的信号转移以及许多病原性疾病(如免疫相关疾病、炎症、银屑病和癌症)，所以开发有效的CCR6拮抗剂显得十分重要，但目前还没有任何CCR6拮抗剂的报道。通过高通量筛选我们得到了几个活性在uM级别的CCR6拮抗剂。基于这几个化合物，我们进行了进一步的结构修饰，目前已合成目标化合物63个，活性最好化合物IC50为2.81uM，获得了初步的构效关系结论用于指导下一步的结构优化。我们合成的CCR6拮抗剂在动物体内抗实验性自身免疫性脑脊髓炎实验中显示有效。　　在合成CXCR4小分子拮抗剂中间体时，我们意外得到了一个新产物，经鉴定为吡啶-dba，随后对该反应进行了系统的优化研究，发展了一个通过碳酸钾促进的克莱森.施密特缩合反应高效简便合成吡啶-dba的方法，可以制备各类不同结构取代的吡啶-dba。而且，用该方法可合成类姜黄素衍生物，表现出广泛的生物活性，如抑制NF-kB的活化、抑制人结肠癌细胞的生长以及阻断LEDGF/p75和整合酶的相互作用等。