RMP（RPB5 Mediating Protein）是RNA聚合酶II第五个亚基RPB5的结合蛋白,目前研究发现其介导了多种肿瘤的发生发展,本研究将分为三个部分探讨RMP在肿瘤发生中的功能及其分子机制。上皮间质转化（EMT）是指上皮细胞获得间质细胞所具有高转移和高侵润性,这一过程在生物体的发育以及肿瘤细胞的转移过程中发挥重要的作用。虽说目前已有很多研究报道了上皮间质转化与肿瘤转移的关系,但其具体的分子机理以及在癌症形成中的作用还没有彻底被明确。本研究中,我们发现RMP可以诱导肝癌细胞发生上皮间质转化从而促进肿瘤的转移。根据我们的结果,RMP可以直接与p65结合促进p65的磷酸化与核转运,并促进p65与CSN2启动子区域的结合,从而提高CSN2的表达水平。CSN2在细胞内的表达提高将抑制Snail的蛋白降解,而Snail蛋白的积累将直接抑制E-cadherin的转录从而促进肿瘤细胞发生上皮间质转化。另外,在小鼠肿瘤肺转移模型中,过表达RMP能够显著提高肿瘤转移,并且肝癌病例标本中也发现RMP与E-cadherin的表达呈负相关。这些结果说明RMP在肿瘤细胞上皮间质转化中发挥重要功能,同时阐明了其具体的作用机理,最终阐述了 RMP的蛋白下调可能有助于控制肿瘤的转移。DNA受损后,细胞识别损伤的DNA并在损伤处募集大量的DNA损伤修复因子修复损伤断链的DNA。我们发现RMP作为潜在的DNA损伤修复基因能够上调肝癌细胞的DNA损伤伤修复速度,使肝癌细胞获得放疗抵挡从而促进肝癌的发展。本研究中我们明确了 RMP能够在DNA损伤后转运入核,与ATM结合并促进ATM的磷酸化形成损伤修复复合物。RMP与ATM及Mre11等修复因子共同定位于损伤断链点并促进修复的完成。以上结论初步阐明了 RMP在DNA损伤修复中的作用机理,并为肝癌的放疗增敏提供了理论依据。随后我们还发现了 hsa-miR-598-3p能够通过靶向调节3’UTR影响细胞内RMP的表达从而调控肿瘤细胞的恶性表型。具体来说,miR-598-3p敲减后肿瘤细胞增殖加快,迁移侵袭能力增强,而过表达miR-598-3p肿瘤细胞上述恶性表型被抑制,同时我们也发现NF-ΚB通路和p70s6k1/Bad通路受miR-598-3p的调控。进一步研究表明,在过表达miR-598-3p的同时提高RMP的表达能够逆转被抑制的细胞增殖和转移,解除miR-598-3p对NF-ΚB通路和p70s6k1/Bad两个通路的抑制。另外,在胃癌和肺癌病例中我们也发现RMP与miR-598-3p的表达呈负相关。以上结果说明miR-598-3p通过RMP抑制肿瘤的发生。综上所述,我们的实验结果表明RMP在上皮间质转化和DNA损伤修复中发挥重要功能:并且作为RMP的特异性调控因子miR-598-3p在细胞中的表达能够有效抑制RMP介导的肿瘤细胞的恶性表型。