流行病学研究显示,空气中的可吸入细颗粒物,如粒径小于2.5 μm的颗粒物PM2.5和香烟烟雾颗粒（cigarette smoke particles,CSP）,与肺癌的发生发展密切相关。该类颗粒物中,纳米尺寸所占比例较高,吸入后可到达远端气道并最终沉积在肺泡区,有更高的健康隐患。目前关于可吸入细颗粒物导致肺部疾病发生发展的相关机制研究主要围绕在颗粒物自身对基因突变、炎症损伤等过程的影响,对于“纳米—生物”界面在肺癌发生发展中发挥的作用缺乏相关研究。纳米颗粒进入血液或组织间质液后,其表面会在极短的时间内被生物大分子覆盖,即形成蛋白冠的结构,并以此作为纳米颗粒在机体内新的“生物身份”,影响颗粒材料的性质以及所吸附蛋白的活性。同时,蛋白冠还会介导纳米颗粒的生物学特性,如在体内的摄取、转运、调理和生物分布等,对生物效应以及纳米毒性等起着决定性作用。从这个角度展开研究有望探究PM2.5及香烟颗粒诱发肺癌的新机制。首先,对两种颗粒在肺组织中形成的蛋白冠进行研究,液相色谱质谱联用检测和蛋白聚类分析的结果表明,两种颗粒表面吸附了大量的酶类,同时KEGG数据库显示蛋白冠成分高度富集细胞外基质（extracellular matrix,ECM）相关的信号通路。ECM结构的改变在肺癌的发生发展过程中存在影响,蛋白冠极有可能以此影响颗粒的生物活性。因而将Reactome数据库中ECM相关蛋白和两种颗粒共有的酶类蛋白进行对比,筛选出与ECM相关性较高且丰度排名最高的酶类,即过氧化物酶（peroxidasin,PXDN）。PXDN与Ⅳ胶原的交联及ECM的重塑有关,更为重要的是,颗粒吸附PXDN的时间进化性分析和酶活检测结果显示,PXDN能稳定存在于颗粒表面,且颗粒的吸附能异常增强其酶活。颗粒灌注组模型也证实了以上内容,实验组小鼠肺组织中交联状态的Ⅳ胶原明显增多,组织致密度增加。以Ⅳ胶原为代表的胶原交联会引发ECM的重塑,影响免疫细胞在体内的迁移,致密纤维甚至可以限制免疫细胞与癌细胞的相互作用。由于免疫细胞在间质组织的迁移对清病原体和肿瘤细胞具有重要意义,其迁移受阻有可能会促进癌症等相关疾病的发生。借助流式细胞术和免疫荧光实时拍摄,对颗粒灌注模型中免疫细胞的分布和迁移情况进行分析。研究结果表明,颗粒灌注组肺组织中Ⅳ胶原交联程度增加,进而影响ECM重塑以及肺组织结构,给予T细胞趋化因子CXCL10刺激,颗粒灌注组免疫细胞迁移的速度减慢,即迁移受阻。肺癌模型显示,颗粒灌注组会加剧肺癌的发生,进一步证实了我们的猜想。综上所述,PM2.5及香烟颗粒进入机体后会形成蛋白冠,蛋白冠介导的PXDN酶活的异常提高会促进Ⅳ胶原的交联,促使ECM重塑,增加肺组织密度,阻碍免疫细胞的迁移,使得免疫细胞无法及时发现病原体或者肿瘤细胞,进而促进肺癌的发生。本课题综合应用材料学、化学和生物医学的技术手段,从蛋白冠的角度研究PM2.5和香烟颗粒的病理毒性及其对肺癌发生发展的影响,为肺癌的发病机制提供了新的理论解释,有望为疾病的预防与治疗提供新的策略。