世界卫生组织于上世纪七十年代公布，全球死亡患者中有三分之一并不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用药，将药害的严重性与普遍性开始公开于全世界人民的面前。因此，药物安全性问题是直接关系到人民健康和国计民生的重大问题。保障广大人民的用药安全是国家和政府不可推卸的责任与义务。　　 随着我国医药卫生事业的迅速发展，人民群众对健康水平要求的不断提高，当前，我国用药问题的重点已经逐步从保障有药可用转变为如何保障合理用药、安全用药。合理安全用药是加强药品管理，提高用药质量和医疗水平的最终目的。但人体即使服用正常剂量的药物也可能产生难以预期的药物不良反应，而这种情况正是由个体差异和临床试验局限性所致。　　 药物不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR)监测是药物上市后再评价，进一步确定其安全性的关键步骤，其结果不仅关系到药物的推广应用，更重要的是保障广大患者长期的用药安全。药物不良反应自发呈报系统(Spontaneous Reporting System，SRS)是目前国际上ADR监测最主要的手段，也是及早发现ADR信号主要数据来源。　　 1.单药信号检测方法需求　　 我国目前针对SRS数据库的信号检测工作基本上依靠专家人工完成，随着报表数量的日益增加，对于ADR数据的手工统计分析及专家评价的局限性开始显现，如主观偏差、耗时长、效率低下等。　　 随着自发呈报系统的完善、ADR信号监测的深入，现有的数据分析方法的缺陷日益显现。目前，世界主要国家采用的应用于自发呈报系统数据信号发现的方法主要包括频数方法与贝叶斯方法。频数方法有成比例报告比值比法(Proportional ReportingRatio，PRR)、报告比数比法(Reporting Odds Ratio，ROR)及英国药品和保健产品管理局采用的综合标准法；贝叶斯方法包括贝叶斯判别可信区间递进神经网络方法(Bayesian Confidence Propagation Neural Network，BCPNN)与多参数经验性贝叶斯伽玛泊松分布缩减法(Multi-Item Gamma Passion Shrinker，MGPS)。　　 频数方法虽然计算简单，但探索不良反应信号的准确性很大程度上依赖可疑药物有关的不良反应报告的数量，如果数据库中报告的数量很少，信号探索的准确性会大大降低；且容易受个别极小值的影响，结果波动较大、不够稳定，并且存在一定的假阳性率和假阴性率。对于该类方法，一个很重要的适用条件就是在数据库中各种不同类型的不良反应报告构成应该是相对稳定的，而在实际中往往很难达到。　　 贝叶斯方法是以先验概率分布对可疑药物和可疑不良反应之间的关系进行分析和描述，而根据先验分布的选择不同检测到的信号具有很大的差异性。虽然BCPNN国际上应用的最广泛，并且该方法结果相对稳定，相对ROR和PRR而言，假阳性率低，是国际上目前比较公认的一种信号检测方法。但是该方法的神经网络构建相对困难、工作量也很大，同时贝叶斯方法在一定程度上受主观因素的影响较大，EPvanPuijenbroek,A Bate[1]等人曾对各种方法做了平行的比较，特别指出用BCPNN作为参照的缺点是BCPNN并非金标准，产生的信号有些是假阳性，被排除的药物-不良反应组合中有些是真阳性。　　 目前国内对于ADR监测数据的信号检测方法的研究，尚处于起步阶段。关于ADR监测的文献以病例报道和统计描述为主，而运用数据挖掘技术进行信号检测研究，则以借鉴国外信号检测方法为主，缺乏针对我国药物不良反应数据特点的有效的信号检测方法，尤其缺乏对数据库中联合用药信号进行检测的方法。　　 本文为了能够达到快速准确进行预警预报，在单药信号检测过程中引进随机森林算法，并以监测数据库中选取多个权衡变量来准确评价组合的重要性。在传统的单药信号检测过程中，仅仅考虑到该数据中的药物和不良反应两个变量，很多信息未被充分利用，例如关联性评价、严重程度等与该组合密切相关的变量。遗漏这些信息在一定程度上等于忽视了药理学上的合理性和实际用药过程当中的时间合理性。此外，由于自发呈报系统本身存在的问题，很多缺失值在传统的方法中根本无法填补，随机森林算法可针对缺失值的处理方法，这就进一步弥补了数据本身存在的一些问题。　　 2.联合用药信号检测方法的需求　　 2009年4月20日国家药监局发布的第21期《药品不良反应信息通报》中指出，用药不当是导致问题的主要因素，注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠死亡者中，54％存在联合用药情况；清开灵注射剂死亡者中，联合用药情况更高达81％。　　 ADR信号检测一直只关注单药引起单个不良反应，这就导致了联合用药的不良反应被人忽视，而国家卫生部公布的患者死亡中的由联合用药引起的高比例(1/3)死亡，让联合用药的信号预警成了亟待解决的问题。　　 联合用药交互作用(Drug-Drug Interactions，DDI)是指同时服用两种或以上药物时，一种药物影响到其它药物的效果，从而导致药代动力学和药效学的参数改变，可表现为协同或拮抗作用，或影响到原有药物不良反应[2]。　　 联合用药交互作用在上市前只限于传统临床试验，并受到合并药物数量的限制；上市后通过药物不良反应自发呈报系统进行监测。虽然联合用药报告数量相对较少，但是由交互作用引起的ADR大约占到全部ADR的6％-30％[2]不等，而联合用药不良反应信号检测方法国内尚无相关研究。因此，应用统计学模型进行DDI信号挖掘，对于提高联合用药信号检测的科学性，避免因药物交互作用而引起大规模药害事件的发生，及保障人群的用药安全具有重大探索性意义。　　 因此，本文介绍了两种基线模型，其中加法模型的假设是如果联合用药之间不存在交互作用，那么A药的超额危险与是否联合服用B药无关。乘法模型的假设是如果药物间不存在交互作用，则两种药物组合的相对危险度等于两种药物单独给药的相对危险度的乘积。基线模型的优势在于，对信号进行初步筛选的同时进行一致性检验，最后对这两种模型的初步筛选结果做相应的统计学检验得出具体的P值，两个模型在信号检测过程中互补，以得到最准确的信号等级。