【摘 要】
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聚合物囊泡在亲水小分子药物的递送方面展现出潜力,有望解决其血液循环时间短、细胞摄取差、生物利用率低等问题。论文第一章综述了多功能囊泡递送系统、具有不对称膜结构囊泡用于亲水药物的递送以及纳米药物的肿瘤免疫治疗策略。基于以上分析,本文设计制备了两种还原敏感可逆交联的具有不对称膜结构的囊泡装载亲水性小分子药物分别用于黑色素瘤的免疫治疗和肝细胞肝癌的靶向治疗。STING激动剂环状二核苷酸（CDN）可诱导表
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聚合物囊泡在亲水小分子药物的递送方面展现出潜力,有望解决其血液循环时间短、细胞摄取差、生物利用率低等问题。论文第一章综述了多功能囊泡递送系统、具有不对称膜结构囊泡用于亲水药物的递送以及纳米药物的肿瘤免疫治疗策略。基于以上分析,本文设计制备了两种还原敏感可逆交联的具有不对称膜结构的囊泡装载亲水性小分子药物分别用于黑色素瘤的免疫治疗和肝细胞肝癌的靶向治疗。STING激动剂环状二核苷酸（CDN）可诱导表达I型干扰素,刺激DC成熟和肿瘤抗原的交叉呈递,进而启动抗肿瘤T细胞杀伤作用,增强固有和适应性免疫应答,然而其体内清除快、难以进入抗原呈递细胞（APC）,效果大打折扣。为增强CDN的胞质传递效率,我们在第二章设计研究了高效递送小分子STING激动剂环二核苷酸（CDN）的双硫交联的内壳带正电的聚合物囊泡（CPs/PEI-CDN）及其联合低剂量X射线用于小鼠黑色素的免疫治疗。CPs/PEI-CDN延长了 CDN的肿瘤滞留时间,增强了其胞质传递,增强了肿瘤微环境和肿瘤引流淋巴结（TDLN）中STING通路的激活,提高了 CDN的疗效。在荷B16F10瘤小鼠中,低剂量X射线（3 Gy×3、5 Gy×3）与CPs/PEI-CDN联用进一步激活肿瘤浸润APC的STING通路,促进成熟DC向TDLN迁移,招募和激活CD8+T细胞,诱导适应性免疫应答,有效抑制肿瘤的生长,延长小鼠的中位生存期。RAS基因突变是致癌原因之一。利戈塞替尼（RGS）是RAS癌基因的多激酶抑制剂,水溶性强,进入细胞受到限制,第三章设计制备了表面偶联ApoE多肽的囊泡用来递送亲水小分子RAS癌基因抑制剂利戈塞替尼（RGS）（ApoE-CPs/SP-RGS）,并初步探索其用于肝细胞癌的治疗。该囊泡有效增加了 RGS在LDLRs高表达的肝癌细胞中的内吞和细胞毒性,在荷SMMC-7721原位肝癌的小鼠中,显示了比PBS组和非靶向组更强的肝癌抑制效果,且对正常组织无毒。第四章是对本论文的总结以及工作展望。
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