【摘 要】
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目的:结直肠癌（Colonrectal cancer,CRC）是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。流行病学统计研究发现高脂饮食（High-fat diet,HFD）与CRC的发展有直接关系,但两者之间的影响机制尚不明确。本研究的主要目的是通过量化蛋白质组学结合生物信息学方法研究高脂饮食（HFD）对结直肠癌（CRC）发生和发展的影响机制并发现HFD CRC潜在的诊断和治疗生物靶点。方法:通过癌
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目的:结直肠癌（Colonrectal cancer,CRC）是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。流行病学统计研究发现高脂饮食（High-fat diet,HFD）与CRC的发展有直接关系,但两者之间的影响机制尚不明确。本研究的主要目的是通过量化蛋白质组学结合生物信息学方法研究高脂饮食（HFD）对结直肠癌（CRC）发生和发展的影响机制并发现HFD CRC潜在的诊断和治疗生物靶点。方法:通过癌症基因组数据库查找肥胖结直肠癌患者生存率。构建肥胖结直肠癌小鼠模型。高脂喂养BALB/c小鼠3个月,然后将其腋下接种结直肠癌细胞（CT26）并检测小鼠生理指标以及肿瘤形成率。采用蛋白质组学质谱法（Mass spectrometry,MS）结合生物信息学分析筛选出高脂肿瘤组织与普通肿瘤组织的显著差异蛋白—乙醛脱氢酶1家族成员L2（Aldehyde dehydrogenase 1 family member L2,ALDH1L2）和乙醛脱氢酶 18 家族成员 A1（Aldehyde dehydrogenase 18 family member A1,ALDH18A1）。通过蛋白免疫印迹法（Western Blot,WB）、qRT-PCR（Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction）、CCK-8 等实验验证ALDH1L2和ALDH18A1是否在高脂肪结直肠癌中高表达。通过免疫组化（Immunohistochemistry,IHC）检测临床CRC样本中ALDH1L2的表达并在动物模型验证敲低ALDH1L2的治疗效果。结果:本实验通过TCGA数据库分析数据,结果显示结肠癌伴肥胖患者生存期较短,有显著统计学意义。另外,本实验成功建立肥胖结直肠癌小鼠模型,发现HFD促进肿瘤生长,利用量化蛋白质组学分析技术在不同饮食小鼠肿瘤组织中共鉴定出了 1 737种蛋白,其中:50种蛋白在正常饮食组与高脂饮食组肿瘤组织中存在显著差异表达（P＜0.05）,包括ALDH1L2和ALDH18A1在内的共19种蛋白在实验组小鼠肿瘤组织中显著上调,log2（fold change）＞0;31种在高脂饮食组小鼠肿瘤组织中低表达,log2（fold change）＜0;2种蛋白在肥胖结直肠癌小鼠模型肿瘤组织中特异性表达;6种蛋白仅在正常饮食结直肠癌小鼠肿瘤组织中特异性表达。本研究在肥胖结肠直肠癌组织中发现ALDH1L2及ALDH18A1的表达升高且HFD与CRC的进展有关,使用IPA数据分析平台（Ingenuity pathway analysis,IPA）预测ALDH1L2参与的蛋白信号网络,得到了 ALDH1L2可能参与芳香烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor Signaling,AHR）信号通路,ALDH1L2 可能通过 AHR 信号通路促进结直肠癌进展等研究结果。另外,本研究证明ALDH1L2和ALDH18A1在高脂环境下肿瘤组织及结直肠癌细胞（CT26）中都高表达,同时在细胞水平上敲降CT26细胞中的ALDH1L2或ALDH18A1基因可抑制由高脂环境下结直肠癌的增殖。最后,在临床上,本实验发现高总胆固醇与患者生存率相关,ALDH1L2在高总胆固醇患者中高表达等现象并用siRNA ALDH1L2抑制肥胖小鼠结直肠癌生结论:结肠癌伴肥胖患者生存期较短;高脂饮食通过ALDH1L2和ALDH18A1上调促进肿瘤进展;ALDH1L2和ALDH18A1有望成为治疗结直肠癌伴有肥胖患者的重要治疗靶点。
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