【摘 要】
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日本乙型脑炎病毒（Japanese encephalitis virus,JEV）是一种蚊媒传播的人畜共患病原体,能导致日本乙型脑炎（Japanese encephalitis,JE）。感染JEV能导致神经炎症和血脑屏障（Blood-brain barrier,BBB）破坏,甚至永久性神经后遗症。目前JEV入侵中枢神经系统的途径和BBB破坏的机制尚不清楚。免疫细胞浸润至中枢神经系统（Central
【基金项目】
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国家自然科学基金（114117）； 国家重点研究项目计划（2016YFD0500406）； 自然科学基金面上项目（31872455）；
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日本乙型脑炎病毒（Japanese encephalitis virus,JEV）是一种蚊媒传播的人畜共患病原体,能导致日本乙型脑炎（Japanese encephalitis,JE）。感染JEV能导致神经炎症和血脑屏障（Blood-brain barrier,BBB）破坏,甚至永久性神经后遗症。目前JEV入侵中枢神经系统的途径和BBB破坏的机制尚不清楚。免疫细胞浸润至中枢神经系统（Central nervous system,CNS）可能有利于病毒的清除,但却有助于JEV在脑内传播。本研究发现JEV感染导致内皮细胞释放HMGB1（High-mobility group box 1）,不仅促进了免疫细胞粘附和跨内皮迁移,还加剧了血脑屏障的破坏。利用BBB单层模型和EGFP标签重组JEV可视化细胞内病毒,发现免疫细胞能够携带病毒进行跨内皮迁移。携带病毒的免疫细胞进入CNS后,促进了病毒脑内传播,加速乙型脑炎的发作,揭示了JEV入侵CNS的“特洛伊木马”途径。星形胶质细胞作为BBB的重要组分,与BBB的稳定密切相关。JEV感染导致星形胶质细胞中HMGB1的核转质和释放。星形胶质细胞中存在HMGB1正反馈调节。HMGB1增加了BBB双层模型的通透性,HMGB1的敲除则减弱了HMGB1对BBB的破坏。HMGB1导致星形胶质细胞内钙离子浓度升高,上调Ca M表达,活化Ca MKII,促进AQP4细胞膜转位,从而参与了HMGB1破坏BBB的过程。综上所述,JEV感染导致内皮细胞释放HMGB1,增强免疫细胞的粘附,促进携带病毒的免疫细胞跨内皮迁移。携带JEV的免疫细胞充当“特洛伊木马”,促进了病毒的脑内传播,缩短了JE发病时间。入侵至CNS的JEV导致星形胶质细胞活化和HMGB1的释放。HMGB1导致星形胶质细胞内钙离子浓度升高,促进AQP4细胞膜转位,从而参与BBB的破坏。阐明HMGB1在JEV入侵中枢神经系统和BBB破坏机制中的作用,能够为JE的治疗提供借鉴和参考靶点。
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