四氢叶酸及其衍生物的合成

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5,6,7,8-四氢叶酸和5-甲基四氢叶酸钙是重要的叶酸类衍生物,均可以叶酸为反应物而制得。它们在生物活性和药用价值等方面都具有很多优势。相比叶酸,它们作为食品添加剂或者药物时,具有更好的生物利用度,因此,研究叶酸衍生物的合成具有重要意义。   本文对5,6,7,8-四氢叶酸和5-甲基四氢叶酸钙的合成工艺进行研究,优化合成工艺,提高收率,从而降低了5,6,7,8-四氢叶酸和5-甲基四氢叶酸钙的生产成本。并进一步对5,6,7,8-四氢叶酸的手性拆分做了初步的探索。   首先,本文研究了5,6,7,8-四氢叶酸的合成,分别考察了反应物料比、反应时间、催化剂及催化剂用量等多个因素对四氢叶酸产率的影响,通过单因素实验和正交实验,得到较优的四氢叶酸生产工艺条件:以硝酸铅为催化剂,硼氢化钾和叶酸的反应摩尔比为4∶1,反应温度为25℃,反应时间4h。在较优工艺下制得的产物收率为45.7%。   其次,本文研究了5-甲基四氢叶酸钙的合成,分别考察了四氢叶酸、甲醛和硼氢化钾摩尔比、反应时间、反应温度等因素对收率的影响,并且比较了甲醛-硼氢化钾和甲醛-甲酸两种甲基化方法的效果。得出较优的合成工艺条件为:四氢叶酸:甲醛:硼氢化钾摩尔比为1∶3∶6,反应时间4h,反应在较低温度下进行。最终产物5-甲基四氢叶酸钙的收率在22.3%左右。   最后,本文建立了液相色谱-质谱联用(HPLC-MS)和高效液相色谱法(HPLC)测定叶酸、四氢叶酸、5-甲基四氢叶酸钙的较为简单、高效的检测方法。并对四氢叶酸的HPLC拆分作了初步的探索工作,采用手性流动相添加剂法,用羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)作为手性流动相添加剂,考察了手性流动相添加剂浓度、流速、柱温、有机酸添加剂用量等因素的影响,探索得到了HPLC分离四氢叶酸的简单方法。
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