胡宁病毒核蛋白结构与功能的研究

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胡宁病毒被认为是致命的阿根廷出血热的病原体。该种疾病严重威胁公众健康安全,并导致超过五百万人陷于疾病威胁之中。由于其传播途径为依靠飞沫传播,故被认为是一种潜在的生化武器而更加受到各方重视。胡宁病毒是一种负义单链RNA病毒,隶属于沙粒病毒科沙粒病毒属。其基因组由两段组成,合成四种蛋白质。在这四种蛋白质中,核蛋白在病毒RNA合成以及针对宿主的免疫抑制等方面均发挥重要作用。但人们对其具体的分子作用机制知之甚少。迄今为止,已有多种负链RNA病毒的核蛋白结构得到解析,但就沙粒病毒科而言,却只有拉沙热病毒的核蛋白已经解析结构。在本论文中,我们解析了沙粒病毒科另一种重要病毒——胡宁病毒的核蛋白C端结构域的结构,其分辨率达到2.2A。这一结构与拉沙热病毒核蛋白的C端结构域有许多相似之处,却也包含不同之处。该研究拓展了我们对负义单链RNA病毒核蛋白的认识。2003年,严重急性呼吸系统综合征的爆发对世界各国均造成了巨大危害。其病原体被认定为是冠状病毒的一种:SARS冠状病毒。该病毒基因组可产生十六种非结构蛋白质,用于病毒的复制与转录工作。其中,非结构蛋白8被认为是该病毒的引物酶。它为该病毒的RNA依赖的RNA聚合酶(非结构蛋白12)生产并提供引物。它同时也是该病毒的第二种RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)。SARS冠状病毒的非结构蛋白7与非结构蛋白8可以形成一个十六聚体的超级复合物。其结构不同于普通RNA依赖的RNA聚合酶的结构,暗示其独特的工作机制。在本论文中,我们解析了非结构蛋白7与非结构蛋白8C端结构域的复合物结构,并依据体内实验证据和结构信息,提出了在非结构蛋白8C端结构域参与调节下的冠状病毒引物酶超级复合物工作机制的模型,该模型为抗冠状病毒药物的研制提供了依据,进而为控制并遏制致命的SARS冠状病毒及其类似物的传播提供帮助。
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