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研究背景:乳腺癌在女性恶性肿瘤中发病率位居第一位,死亡率仅次于肺癌[1]。乳腺癌的发病与多种因素相关,包括遗传因素、激素水平、年龄、环境因素、生活习惯等,其中遗传因素作用最为显著。与乳腺癌发病关系最为密切的遗传因素为乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene,BRCA1）和乳腺癌易感基因2（BRCA2）发生致病突变。BRCA1和BRCA2属于抑癌基因,目前检测到的致病突变位点多达3000余个,致病突变造成BRCA1/2蛋白功能发生改变,丧失基因修复功能,引起恶性肿瘤发生风险增加。美国国立中心癌症网络（National comprehensive cancer network,NCCN）降低风险指南指出BRCA1/2基因突变携带者患乳腺癌终身风险为56%-84%,患卵巢癌风险为16.5%-59%。针对遗传高风险人群开展BRCA1和BRCA2突变检测已被纳入乳腺癌NCCN指南和NCCN降低风险指南。相关研究显示,中国人乳腺癌BRCA1和BRCA2基因突变位点及类型与欧美人种存在着显著差异,但目前国内针对遗传高风险患者及健康人群BRCA1和BRCA2规范化检测仍未开展。目前国内BRCA1和BRCA2突变研就仍处于起步阶段,并存在样本量较小、检测方法不统一,应用热点检测导致的漏筛等问题。BRCA1和BRCA2突变检测发展滞后制约着国内遗传高风险乳腺癌患者治疗策略的选择、制约着遗传高风险健康人群进行遗传咨询和接受乳腺癌预防性干预。因此,在我国开展遗传高风险乳腺癌患者BRCA1和BRCA2致病突变检测意义重大。研究目的:基于brca1和brca2基因突变具有人种间差异和地域性差异,国内brca1和brca2突变研究仍处于起步阶段,遗传高风险人群开展brca1和brca2突变检测尚未达成共识。本研究旨在探索中国遗传高风险乳腺癌患者brca1和brca2突变情况,进一步丰富中国人群brca1和brca2突变谱,寻找高频的致病突变,并分析brca1和brca2基因突变与临床特征之间的关系。为遗传高风险乳腺癌患者和健康人群进行遗传咨询及接受乳腺癌预防性干预提供一定参考。研究方法:本研究为探索性研究。选择2014年9月至2016年6月就诊解放军307医院乳腺外科的遗传高风险乳腺癌患者140例。遗传高风险乳腺癌患者入组标准:乳腺癌患者满足下列条件之一:1)有乳腺癌或卵巢癌家族史;2)早发性乳腺癌;3)双乳癌;4)合并有卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌;5)男性乳腺癌。运用二代测序技术对入组患者brca1和brca2的49个外显子及其邻近部分内含子序列进行检测,将检测到的致病突变与bic、clinvar数据库中进行对照确定是否为新发现的致病突变,并对检测到的致病突变进行遗传解读。根据患者病理特征分别分组,采用χ2检验分析brca1和brca2致病突变在各个组中分布差异。分别分析brca1和brca2致病突变在家族性乳腺癌、早发性乳腺癌、双乳癌患者中的分布情况。研究结果:1.本研究140例遗传高风险乳腺癌患者brca1和brca2总的致病突变率为21.43%（30/140）,其中brca1致病突变率为7.86%（11/140）,brca2致病突变率为13.57%（19/140）。20个致病突变位点为首次发现,并发现一例患者携带中国人群的相对高频突变:brca1c.54705477deltgcccaat。2.三阴性遗传高风险性乳腺癌患者携带brca1和brca2总致病突变率为34.29%（12/35）,高于非三阴性者17.14%（18/105）,（χ2=4.582,p=0.032）。三阴性乳腺癌组中brca1致病突变率31.43%（11/35）,高于非三阴性组0.00%（0/105）,（χ2=31.604,p<0.005）;三阴性乳腺癌组中brca2致病突变2.86%（1/35）,非三阴性组为17.14%（18/105）,（χ2=3.430,p=0.064）。3.73例家族性乳腺癌患者brca1和brca2总致病突变率为28.77%（21/73）,其中brca1突变率为10.96%（8/73）,brca2致病突变率为17.81%（13/73）。家族性乳腺癌患者中三阴性乳腺癌组携带brca1/2致病突变率为62.50%（10/16）,高于非三阴性乳腺癌组19.30%（11/57）,差异有统计学意义（χ2=9.368,p=0.002）。4.74例早发性乳腺癌患者brca1和brca2总致病突变率为20.27%（15/74）,其中brca1致病突变率为6.76%（5/74）,brca2致病突变率为13.51%（10/74）。早发性乳腺癌患者中有乳腺癌或卵巢癌家族史组携带brca1/2致病突变率明显高于无家族史组（40.91%比11.54%）,差异有统计学意义（χ2=6.534,p=0.011）。5.23例双乳癌患者brca1和brca2总致病突变率为30.43%（7/23）,brca1致病突变率为8.70%（2/23）,brca2致病突变率为21.74%（5/23）。7例男性乳腺癌brca1和brca2总致病突变率为14.29%（1/7）。研究结论:1.新发现的20个突变位点可能为中国人所特有,丰富了中国人群brca1和brca2突变谱。brca1c.54705477deltgcccaat有可能成为中国人的始祖突变,但仍需后续扩大样本量进一步证实。2.分子分型为三阴性的遗传高风险乳腺癌患者有较高的brca1致病突变率。3.遗传高风险乳腺癌患者有较高的BRCA1和BRCA2致病突变率,当乳腺癌或卵巢癌家族史和早发性乳腺癌两个危险因素并存时携带致病突变的概率会增加。4.遗传高风险乳腺癌患者BRCA1和BRCA2突变情况值得进一步关注。