【摘 要】
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目的:经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后的再狭窄严重了影响患者预后疗效。由巨噬细胞介导的慢性炎症在PCI术后再狭窄中起着至关重要的作用。巨噬细胞可受外界微环境的影响极化为M1、M2两种不同的亚型,在炎症反应中能够发挥不同作用,但其在PCI术后再狭窄中发挥的作用及调控机制尚未明确。本研究通过体内外实验结合生物信息学分析探究血管损伤后新生内膜形成中调控巨噬细胞极化的关键分子,旨在为术后再狭窄提供有效的
【基金项目】
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国家自然科学基金项目《PD-1/PD-L1通路介导T淋巴细胞影响巨噬细胞极化参与血管狭窄作用机制研究》（82060054）； 新疆生产建设兵团科技合作计划项目《联合纳米载药系统探索循环外泌体PD-L1在血管损伤后内膜增生治疗过程的应用基础研究》（2020BC003）；
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目的:经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后的再狭窄严重了影响患者预后疗效。由巨噬细胞介导的慢性炎症在PCI术后再狭窄中起着至关重要的作用。巨噬细胞可受外界微环境的影响极化为M1、M2两种不同的亚型,在炎症反应中能够发挥不同作用,但其在PCI术后再狭窄中发挥的作用及调控机制尚未明确。本研究通过体内外实验结合生物信息学分析探究血管损伤后新生内膜形成中调控巨噬细胞极化的关键分子,旨在为术后再狭窄提供有效的治疗靶点。方法:用HE染色检测假手术组、手术组、DMSO组和BMS-1（PD-L1抑制剂）组血管新生内膜增生情况;应用qRT-PCR方法,测定与巨噬细胞极化相关IL-1β、TNF-α、IL-10、TGF-β的mRNA和PD-L1、PI3K、AKT、m-TOR、CD68的mRNA水平;基于GEO数据库利用生物信息学分析调控巨噬细胞极化的关键分子和PD-L1调控信号通路富集分析;Western blot检测靶血管PD-L1和细胞中PD-L1、PI3K、AKT、p-AKT、m-TOR、p-m-TOR蛋白的表达;运用ELISA检测血浆IL-1β、IL-10表达。结果:（1）成功构建了SD大鼠颈动脉球囊损伤模型,并利用HE染色发现了血管损伤后7d、14d、21d、28d、45d新生内膜增生明显;靶血管中IL-1β、TNF-αmRNA在0.5h-14d增加;IL-10和TGF-βmRNA在14d-28d表达增加;运用巨噬细胞极化数据集GSE36537构建PPI网络发现关键分子PD-L1、IL15等;PD-L1蛋白和mRNA在血管损伤后新生内膜形成中14d、21d、28d增加。（2）使用PD-L1抑制剂BMS-1后,新生内膜形成中PD-L1的蛋白和mRNA的表达不同程度的抑制;HE染色发现新生内膜增殖不同程度的减少,IL-1β和TNF-α的mRNA在8h、1d、7d、14d降低;然而,IL-10和TGF-β的mRNA在7d和14d增加,而TGF-β的mRNA表达在3d、14d-45d降低。ELISA实验发现BMS-1组血浆中IL-1β、IL-10呈总体减少趋势。（3）镜下观察体外提取单核细胞至PMA诱导成巨噬细胞的形态变化,CD68的mRNA增加;BMS-1作用的巨噬细胞PD-L1蛋白和mRNA水平的表达显著减少;原代巨噬细胞IL-1β和TNF-α的mRNA增高,IL-10和TGF-β的mRNA降低。对GSE190715进行KEGG分析发现富集于PI3K-AKT信号通路、细胞因子-细胞因子受体相互作用等信号通路;发现PD-L1抑制的巨噬细胞中PI3K信号通路分子的蛋白、mRNA表达增高。结论:（1）PD-L1抑制能够调节巨噬细胞极化参与血管损伤后新生内膜的形成过程;（2）PD-L1能够通过PI3K信号通途调控巨噬细胞极化。
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