复方磺胺嘧啶在罗非鱼体内的药代动力学研究

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磺胺嘧啶(Sulfadiazine,SD)在水产上为常用的磺胺药之一,具有较强抗菌性优点,与机体内蛋白结合率低,易进入组织中。但近年来因磺胺嘧啶的耐药性逐渐增加,现多与磺胺类增效剂甲氧苄啶协同组合使用,甲氧苄啶(Trimethoprim,TMP)抗菌谱广,与磺胺药类似,有抑制细菌的作用,但细菌较易产生耐药性,很少单独使用,主要作为抗菌增效剂与磺胺类药物联合使用。两者合用,抗菌作用大幅度提高(可增效至数十倍),甚至起到杀菌作用。在渔业养殖生产上应用较广,对水产养殖中常见的竖鳞病、弧菌病、烂鳃病等罗非鱼细菌性疾病均有良好的防治效果。不合理用药不仅无法保证药物的治疗效果,引起动物肝、肾等器官损伤,还会给养殖环境造成污染,同时残留在水产品中的药物亦会造成食品安全问题;因此,开展对复方磺胺嘧啶在罗非鱼体内的药物代谢动力学的研究是十分必要的。本文采用HPLC法测定罗非鱼各组织中磺胺嘧啶和甲氧苄啶的浓度随时间变化的规律,研究28℃条件下磺胺嘧啶和甲氧苄啶在罗非鱼体内的药代动力学规律;此外分别在18℃、23℃、28℃和33℃四个水温条件下,比较研究了复方磺胺嘧啶在罗非鱼血液中的药动学特征。以期为罗非鱼养殖生产中对复方磺胺嘧啶的合理使用及休药期的制定提供科学的参考依据。研究的主要结果如下:1.复方磺胺嘧啶在罗非鱼体内的药代动力学比较在(28±2)℃水温条件下,以120mg/kg的单剂量,给罗非鱼混饲投喂复方磺胺嘧啶后,用HPLC测定血浆、肌肉、肝脏、肾脏中的药物浓度,利用3p97软件分析药时数据,研究了复方磺胺嘧啶在罗非鱼体内的药代动力学特征。结果显示,磺胺嘧啶在各组织中(血液、肌肉、肝脏和肾脏)的最大峰浓度Cmax分别为22.48、14.238、25.038/52.7、9.39/6.6ug/mL(ug/g);达峰时间Tmax分别为10.55、9.22、2.0/8.0、4.0/10h。(Tmax1/Tmax2);肝、肾组织中的药-时曲线有明显的双峰现象,提示该药物在罗非鱼胃肠道中具有非齐性吸收现象;同理甲氧苄啶也得到近似结果,甲氧苄啶在各组织中(血液、肌肉、肝脏和肾脏)的最大峰浓度Cmax分别为2.44、7.13、15.53、20.46/10.46ug/mL(ug/g);达峰时间Tmax分别为6.04、11.03、4.0、4.0/24.0h,(Tmax1/Tmax2)。2.不同温度下复方磺胺嘧啶在罗非鱼体内的药代动力学比较探讨不同温度条件下复方磺胺嘧啶在罗非鱼血液中的药动学特点及其变化,以罗非鱼为研究对象,在不同水温(18℃、23℃、28℃和33℃)饲养条件下按复方磺胺嘧啶(磺胺嘧啶:甲氧苄啶=5:1)120mg/kg的剂量单次饲喂给药,分别于给药后0.5、1、2、4、6、8、10、24、48、72h采集血液样品,使用HPLC方法检测罗非鱼血浆中的药物浓度,研究复方磺胺嘧啶在罗非鱼血液中的吸收和消除变化规律。结果显示:18℃、23℃、28℃和33℃时,磺胺嘧啶在血浆中的峰浓度分别为12.4μg/mL、19.6μg/mL、22.48μg/mL和30.05μg/mL,甲氧苄啶在血浆中的峰浓度分别为1.22μg/mL、2.065μg/mL、2.44μg/mL和2.7μg/mL,两个药物的峰浓度均随着温度的升高而增大。磺胺嘧啶在血浆中的消除半衰期(T1/2ke)分别为18.22h、17.89h、16.9h和12.99h,甲氧苄啶在血浆中的消除半衰期(T1/2ke)分别为16.39h、7.08h、5.99h和4.04h,药物的消除随温度的升高而加快;各温度下药物在罗非鱼血液中的药动学均为1级动力学过程。给药后10h内血浆中磺胺嘧啶和甲氧苄啶的比例分别为9.57:1~11.01:1、6.30:1~8.40:1、5.4:1~9.15:1和4.2:1~20.6:1,均维持在1:1~40:1的理想抑菌配比范围内。研究结果表明温度对药物在罗非鱼体内的吸收及消除影响显著,可提高药物的最大血药浓度与消除速率,但对复方磺胺嘧啶在血浆中的比值影响不显著。国内关于复方磺胺类药物药动学方面的基础研究还较少。深入研究复方磺胺嘧啶在药动学规律,特别是不同温度条件下药物的药动学规律研究,对指导罗非鱼水产养殖合理用药,对保证人体健康,扩大我国罗非鱼水产品出口具有重要的意义。
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