组蛋白乙酰化状态受到组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyl transferases, HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)的共同调节,是基因转录表观调控的主要方式之一。当细胞中HDACs过度表达时,会使一些抑癌基因表达受到抑制,导致肿瘤发生。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDACIs)能够抑制过度表达的HDACs,促进抑癌基因的正常表达,从而抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞分化和凋亡。由于HDACIs具有广谱、低毒的特点,目前已成为抗癌药物研发的热点。本论文根据HDACIs的结构特点,结合计算机辅助药物设计(computer-aided drug design, CADD)方法,设计、合成了新型的HDACIs,并对抑制剂与酶的作用方式进行了研究。首先,根据HDACIs的结构和作用机理,用计算机辅助设计与合成了若干基于L-2-氨基-7-溴庚酸与L-2-氨基-8-溴辛酸的新型抑制剂。活性检测结果显示,所有的化合物均在较低浓度下对HDACs和肿瘤细胞具有抑制活性,对HDAC1和HDAC2的活性要好于HDAC8。抑制剂表面识别区的N-端引入苄氧羰基可大大增强抑制剂对酶的作用,连接区为5或6个亚甲基,以及表面识别区的C-端为酰胺或酯对活性影响不大。通过分子模拟表明,在这些抑制剂与HDAC2和HDAC8的结合中,酶活性位点的Zn2+都形成六配体形式,氢键、疏水作用和芳香基团间的π-π作用起到了重要作用；同一个抑制剂与HDAC2形成的氢键数目要多于与HDAC8形成的氢键数目；HDAC2活性位点处的Leu276有利于酶与抑制剂的结合,而在HDAC8中与之相应的Met274则对结合是不利的。在此基础上,应用计算机辅助药物设计方法设计与合成了一系列基于L-2-氨基-8-溴辛酸的新型HDACIs.所有化合物均显示了较好的HDACs抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性,其中两个化合物b3和b8与Trichostatin A(TSA)在同一水平。构效关系研究表明,在表面识别区的C-端引入2-氨基-4-苯噻唑基团或9-芴甲氧基团可大大增强抑制剂对酶的作用。通过分子模拟可知,引入的2-氨基-4-苯噻唑基团和9-芴甲氧基团可使抑制剂与酶之间多形成一个较强的氢键,并使结合自由能降低。对金属结合区为巯基的新型环肽类抑制剂进行了设计,并对它们与第Ⅰ类和第Ⅱ类HDACs的作用方式进行了研究。结果显示,抑制剂表面识别区中的L-Phe残基对抑制剂与酶的结合起到了比较重要的作用。抑制剂与HDAC2和HDAC4的作用方式相似,但也有区别。酶活性位点的Zn2+形成的配位键数相同,抑制剂金属结合区可与HDAC2形成一个很强的氢键,表面识别区可与HDAC4形成两个较弱的氢键,这使得它们对第Ⅰ类和第Ⅱ类HDACs显示出相近的抑制活性。最后,为了考察HDAC8与抑制剂之间的作用方式,我们选取了广谱性和选择性抑制剂与HDAC8进行了分子模拟。结果表明,当与含有较大的连接区或不含连接区的抑制剂结合时,HDAC8活性位点的Phe152和Met274可相互远离,使活性口袋旁边形成一个“次口袋”结构；对于无连接区的HDAC8选择性抑制剂,表面识别区的基团在苯环上的取代位点对于活性影响较大。据此,用计算机辅助设计了一系列HDAC8选择性抑制剂,分子模拟结果表明,此系列抑制剂能够与HDAC8很好地结合。综上,本论文设计与合成了一系列具有较高活性的HDACIs,对HDAC8选择性抑制剂进行了设计,并对第Ⅰ类HDACs中两个亚型与同一抑制剂的作用方式以及第Ⅰ类和第Ⅱ类HDACs与同一环肽类抑制剂的作用方式进行了分子模拟,所得的结果可为设计高效、选择性的HDACIs提供依据。