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越来越多的证据表明,硒结合蛋白1(Selenium-binding protein 1；SBP1)在肿瘤组织或肿瘤细胞中显著下调或者缺失,提示SBP1可能是一个抑癌基因。但是迄今为止SBP1抑制恶性肿瘤细胞增殖和侵袭转移能力的具体分子机制尚不清楚。因此,我们在这一部分中系统地研究了SBP1在人膀胱癌组织以及细胞系中的蛋白表达情况,并阐述了SBP1抑制肿瘤细胞恶性表型的分子机制。首先,我们发现,与SBP1在其他肿瘤组织和细胞表达情况一致,SBP1在人膀胱癌组织和细胞系中蛋白表达明显下调或缺失,而且SBP1也能明显抑制膀胱癌细胞的增殖和侵袭转移能力。进一步研究表明,p21是介导SBP1发挥抑癌作用的关键下游分子：SBP1通过抑制转录因子c-Jun和STAT1转录活性,解除这两者转录因子对p2l转录的抑制作用,从而促进p21蛋白的表达,继而致使恶性肿瘤细胞发生G0/G1期阻滞,最终抑制恶性肿瘤细胞增殖能力。此外,我们也发现MMP2介导了SBP1抑制恶性肿瘤细胞侵袭转移的作用：SBP1能明显上调AUF1蛋白表达,而AUF1可以通过结合MMP2-3’-UTR上的ARE元件促进MMP2 mRNA降解,从而抑制MMP2的蛋白表达,最终实现SBP1对肿瘤细胞侵袭转移能力的抑制。总而言之,我们的发现在分子水平系统地阐述了SBP1抑制肿瘤细胞恶性表型的机制,并提示SBP1可作为在肿瘤治疗中的一个新的靶点。硒是一种人体所必需的微量元素,越来越多的证据表明,生理剂量(纳摩尔级别)的硒对哺乳动物细胞并无明显细胞毒性,可有效地抑制肿瘤的发生发展；但在超营养剂量(微摩尔水平)具有明显的细胞毒性,而且细胞毒作用具有高度选择性,即同样剂量的硒对恶性肿瘤细胞和化疗药物耐受的细胞比对正常细胞更具杀伤作用。但是硒的肿瘤特异性的细胞毒作用的机制仍不清楚,因此,我们在这一部分首先检测了两种不同类别的含硒蛋白一—硒结合蛋白1(Selenium-binding protein 1; SBP1)和谷胱甘肽过氧化物酶1 (Glutathione peroxidase 1; GPX1)在乳腺癌和癌旁正常组织中的表达模式,并系统地阐述了SBP1和GPX1在亚硒酸钠(Selenite)诱导的肿瘤特异性的细胞毒性中的作用机制。我们发现SBP1和GPX1在乳腺组织包括癌组织以及癌旁正常组织中的蛋白表达水平呈负相关(Pearson r=-0.4347,P=0.0338),提示SBP1在肿瘤组织中的下调可能与GPX1的高表达相关。此外,在肿瘤细胞中过表达GPX1蛋白明显地促进硒的细胞毒作用,而这一作用依赖于SBP1蛋白的下调,提示SBPI可能是介导细胞对硒毒性敏感性的一个决定性因素。进一步研究表明,肿瘤细胞和耐表阿霉素细胞中SBP1的下调明显地促进亚硒酸钠诱导的活性氧水平升高,从而促进细胞发生氧化应激,进而引起细胞凋亡。机制研究中发现,应用小干扰分子siRNA下调SBP1的表达能够上升胞外GSH水平,而GSH可以与胞外亚硒酸钠反应,促进胞外亚硒酸钠的代谢并增强细胞对硒的摄取能力,从而促进硒的细胞毒作用。进一步证实SBP1蛋白的表达水平是影响细胞对硒毒性敏感性的一个独立的决定因素。总之,我们首次从SBP1表达水平的角度系统地阐述了肿瘤细胞比正常细胞对超营养剂量硒毒性更敏感的机制,解释了硒毒性对肿瘤细胞和耐药肿瘤细胞具有高度选择性的原因,为超营养剂量硒在临床上治疗肿瘤的应用提供了分子水平的理论依据。