癌症,严重威胁着人类的生命安全和生活质量,已成为世界各国面临的重要社会问题之一。尽管随着科技进步对于癌症的化疗方法已经取得了较大的进展,但是癌细胞对化疗药物的多药耐药现象日益增多,成为癌症化疗的主要障碍。多药耐药现象使得目前很多癌症病人在接受化疗的过程中对治疗药物不敏感,不得不面临治疗失败的后果。与多药耐药癌细胞所产生的窘境相似,由于传统抗生素的滥用误用导致多药耐药细菌在近年来大量产生,这一现象也已成为当今世界关注的焦点。因此,寻找并研发可以抵御多药耐药癌细胞和细菌的新型化疗药物和抗菌试剂变得日益迫切并且具有深远的社会意义。抗微生物多肽由于具有迅速杀死病原微生物、较广的生物活性谱、对临床多药耐药癌细胞和细菌都具有活性以及在体外较难产生耐药突变体等特点,越来越被人们认为是一种可以有效抵御多药耐药现象的候选药物。NK-lysin就是这样一种蛋白,它是哺乳动物体内细胞毒性T细胞和中性杀伤细胞的效应分子,具有良好的抗肿瘤和抗菌活性。然而,过长的氨基酸序列和昂贵的生产成本限制了它的进一步应用。因此,我们以NK-lysin为模板进行了深入的研究,旨在研发具有高效生物活性和临床应用价值的抗微生物多肽。本论文首先以NK-lysin的功能区域NK-2为母体采用羧基端缩短的方法,设计了NK-2的衍生肽NK-18、NK-13和NK-9。通过对这些衍生肽与母体NK-2抗癌活性的比较筛选出了NK-lysin的核心功能片段NK-18,并研究了NK-18的抗癌活性和作用机制。结果显示NK-18通过破坏癌细胞的细胞膜完整性对包括耐药癌细胞在内的一系列癌细胞表现出较高的抗癌活性；同时,NK-18对红细胞几乎不存在影响,对鼠成纤维细胞NIH3T3、人脐静脉内皮细胞HUVEC以及人胚肾细胞HEK293这三株正常细胞表现出较低的细胞毒性。另外,通过CD光谱进行的构效关系研究显示NK-18在不同环境下采取了不同的二级构象,α-螺旋的含量可以直接影响其抗癌活性。在这些研究的基础上,我们又深入探索了NK-18的抗菌活性和相应的作用机制。结果表明NK-18能够迅速并剂量依赖性的抑制和杀死革兰氏阴性菌／革兰氏阳性菌。它通过扰动细菌外壁、干扰细胞质膜并与细菌细胞质内DNA相结合的双重作用机制发挥抗菌活性。在这一过程中,NK-18自身的阳离子性质是其选择性作用于细菌的基础。同时,NK-18还能够与细菌死亡后释放的LPS相结合,减小LPS对细胞的毒性和LPS引起的细胞内NO信号分子的释放,从而起到预防和抑制机体炎症的功效。通过进行一系列研究实验,我们得到了具有高效抗癌和抗菌活性的NK-lysin核心功能片段NK-18。与母体相比,NK-18迅速的作用方式、独特的细胞膜和DNA结合双重作用机制、较短的氨基酸序列以及低廉的化学合成成本等优势使其可以作为抵御多药耐药癌细胞和细菌的先导药物模板加以深入研发,以期能够发展成为抵御多药耐药现象的新型药物。