天然免疫是宿主抵抗病原微生物入侵的第一道防线,是一种生物体长期进化过程中形成的很保守的防御机制。近20年来,研究人员发现天然免疫对于机体抵抗病毒入侵发挥重要作用。病毒感染宿主细胞后,主要由一类模式识别受体识别(germline-encoded pattern recognition receptors, PRRs),这些受体介导I型干扰素及炎性细胞因子的产生,并受到多种严格的调控机制的调控。近年来,人们对天然免疫信号通路的研究取得了很大进展,但是仍然有很多问题没有解决,尤其是胞内识别病毒RNA和DNA的信号通路研究的还不完善,参与胞内天然免疫通路的很多新基因尚未发现。　　为了深入研究固有免疫信号转导分子机制,我们利用经过VSV病毒、脂多糖LPS和单链RNA处理过的骨髓来源的巨噬细胞cDNA表达文库大规模功能性筛选激活干扰素IFNβ,IFNα4,IFNα8启动子的固有免疫新基因。最后,我成功地筛选到一个天然免疫新分子并命名为 ERIS(an endoplasmic reticulum IFN stimulator,ERIS)。除了ERIS我还筛选到已知的激活IFNα4启动子的阳性分子IRF1,表明此筛选系统是有效的。　　ERIS在细胞抗病毒免疫过程中起重要作用,过量表达ERIS强烈地激活细胞内抗病毒通路并诱导产生大量的I型干扰素和I型干扰相关基因表达上调,同时也激活炎症相关因子从而抑制多种病毒的复制。Eris缺陷细胞完全丧失胞内DNA诱导的I型干扰素产生的能力并且导致DNA病毒大量扩增,说明ERIS主要参与细胞内 DNA诱导的天然免疫信号通路。ERIS是一跨膜蛋白,我们研究发现ERIS定位于内质网,正确定位对其功能的行使至关重要,经过DNA病毒感染后, ERIS发生很明显的转位变化。跨膜区附近的RIR和RYR作为两个内质网滞留序列,对其定位在内质网及维持蛋白稳定性是必需的。ERIS在细胞受到病毒感染等免疫刺激后发生包括泛素化、磷酸化、二聚化等多种修饰作用。Coumermycin诱导的ERIS天然二聚体可以快速强烈地诱导下游 I型干扰素的上调,阐明了ERIS通过形成同源二聚体活化抗病毒信号通路的反应机制。　　我们实验室发现一条由病毒感染诱导的STAT6活化,并最终特异调控一类免疫细胞趋化因子(CCL2和CCL20)表达上调的新通路。Eris和Tbk1缺陷MEF细胞丧失了由SeV和HSV-1对STAT6-CCL2通路的活化;Mavs缺陷MEF细胞也失去SeV对STAT6-CCL2通路的活化,而不影响HSV-1的活化效应。说明ERIS、TBK1和MAVS是病毒介导STAT6-CCL2通路活化的关键调控基因。　　对于天然免疫抵抗RNA病毒通路的研究,我们实验室用酵母双杂的方法鉴定了PCBP2分子作为一接头分子招募E3泛素连接酶AIP4对MAVS进行K48位连接的泛素化修饰,导致MAVS被降解。Itch(小鼠AIP4的同源蛋白)缺陷细胞中,SeV感染引起的MAVS的降解被抑制,说明AIP4为MAVS降解通路的关键调节基因。