【摘 要】
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目的:探究海马P2X7受体、可塑性相关基因-1（Plasticity related gene 1,PRG-1）在骨癌痛（Bone cancer pain,BCP）大鼠疼痛及抑郁样行为中的作用,为临床癌痛及其伴随的抑郁治疗提供新的理论依据。方法:1、雌性SD大鼠右侧胫骨髓腔接种SHZ-88乳腺癌细胞建立BCP大鼠模型。建模后28d通过影像学（X-ray）、HE染色观察BCP大鼠胫骨组织形态学变化;
【基金项目】
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国家自然科学基金（81760214）:肿瘤组织和中脑导水管周围灰质P2X7受体在大鼠骨癌痛机制中作用研究； 国家自然科学基金（81960217）:海马P2X7受体通过PRG-1通路调节突触可塑性参与骨癌痛形成的机制研究；
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目的:探究海马P2X7受体、可塑性相关基因-1（Plasticity related gene 1,PRG-1）在骨癌痛（Bone cancer pain,BCP）大鼠疼痛及抑郁样行为中的作用,为临床癌痛及其伴随的抑郁治疗提供新的理论依据。方法:1、雌性SD大鼠右侧胫骨髓腔接种SHZ-88乳腺癌细胞建立BCP大鼠模型。建模后28d通过影像学（X-ray）、HE染色观察BCP大鼠胫骨组织形态学变化;通过斜板实验评估建模及药物注射对大鼠运动功能是否产生影响;记录大鼠热缩足反射潜伏期（Thermal withdrawal latency,TWL）反映热痛阈变化;糖水偏好与强迫游泳实验检测BCP大鼠抑郁样行为;分别通过免疫荧光、WB检测BCP大鼠海马P2X7受体、PRG-1的蛋白表达;通过尼氏染色、高尔基染色检测BCP大鼠海马神经元活性及树突棘密度;2、采用颅内微量注射技术在BCP大鼠海马中央注射P2X7受体拮抗剂A438079、PRG-1功能激动剂FTY720进行干预,同上述方法检测BCP+A438079组海马P2X7受体、BCP+FTY720组PRG-1的表达、热痛阈及抑郁样行为变化、神经元活性及树突棘密度变化。明确海马P2X7受体、PRG-1在BCP大鼠疼痛与抑郁样行为中的作用。结果:1、影像学、HE染色显示:BCP组大鼠右侧（建模侧）胫骨与左侧（健侧）相比较,骨质破坏,结构不连续,骨髓腔内细胞排列紊乱,细胞核深染。斜板实验表明实验操作（BCP建模、药物微量注射）不会对大鼠的运动功能产生影响。与假手术（Sham）组大鼠相比,BCP组大鼠在建模后20d,TWL值显著下降,差异有统计学意义（P＜0.05）;强迫游泳实验表明:BCP组大鼠静止不动时间比例升高（P＜0.001）;糖水偏好实验显示:糖水偏好率降低（P＜0.001）,说明BCP组大鼠出现疼痛及抑郁样行为,雌性SD大鼠胫骨髓腔接种SHZ-88乳腺癌细胞建立BCP模型成功;2、与Sham组相比,BCP组大鼠海马CA1区P2X7受体、PRG-1平均荧光强度增强,表达上调（P＜0.05）,且二者存在共定位;WB结果显示:与Sham组相比,BCP组大鼠海马P2X7受体、PRG-1表达上调（P＜0.001）;3、与Sham组相比,BCP组大鼠海马CA1区与齿状回（Dentate gyrus,DG）区域神经元染色变浅,尼氏小体阳性细胞率降低（P＜0.001）;高尔基染色结果显示:与Sham组大鼠相比,BCP组大鼠海马CA1与DG区域树突棘密度降低（P＜0.001）,提示BCP大鼠海马神经元活性降低,树突棘密度降低;4、BCP大鼠微量注射P2X7受体拮抗剂A438079、PRG-1功能激动剂FTY720后,与BCP组大鼠相比,BCP+A438079组大鼠海马CA1区域P2X7受体表达下调,BCP+FTY720组海马CA1区域PRG-1表达上调;BCP+A438079组、BCP+FTY720组大鼠TWL值升高（P＜0.05）、糖水偏好率回升（P＜0.05）,A438079与FTY720均能缓解BCP大鼠的疼痛与抑郁;两种药物均能使BCP组大鼠海马神经元尼氏小体阳性细胞率增加（P＜0.001）、树突棘密度回升（P＜0.001）。提示海马P2X7受体通过突触可塑性参与BCP大鼠致痛及其诱发的抑郁样行为,PRG-1通过突触可塑性调节BCP大鼠疼痛和抑郁样行为。结论:1、海马P2X7受体、PRG-1通过调节突触可塑性参与大鼠骨癌痛及其伴随的抑郁样行为机制;2、P2X7受体拮抗剂A438079、PRG-1功能激动剂FTY720可以缓解BCP大鼠疼痛和抑郁样行为,有助于以P2X7受体、PRG-1为靶点的镇痛和抗抑郁药物的研发。
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