直肠癌是威胁人类健康最常见的恶性肿瘤之一，以手术为主的综合治疗是直肠癌治疗的基本原则，目前根治性手术后的复发和转移仍是影响患者长期疗效的关键，是患者总体预后水平未见明显改善的主要原因。术后辅助性化疗可有效地杀伤或抑制直肠癌患者的肿瘤细胞，能够显著改善其无病生存期和总生存率。氟尿嘧啶是直肠癌经典一线化疗药物之一，全身性化疗（口服或静脉给药）是其最常用的给药途径。但是全身化疗到达局部的药物浓度较低，连续使用可出现骨髓抑制、白细胞减少和黏膜炎症等毒副作用，因刺激性可导致静脉炎或动脉内膜炎，限制了其使用剂量和周期。植入用缓释氟尿嘧啶系将生物组织相容性好的医用高分子聚合物和氟尿嘧啶有机结合的新型长效缓释植入剂。由于其独特的给药方法和明显的区域性化疗的药动学优势，特别适合术中治疗。其植入肿瘤及易复发转移部位后产生的局部组织浓度约为其最小有效治疗浓度的数倍至千倍，且减少药物的全身毒副作用及克服肿瘤细胞耐药性。而通过外周静脉化疗或口服化疗是完全不能取得这些药动学的优势。虽然近年来已有较多的关于植入用缓释氟尿嘧啶的药动学研究报道，但其药动学复杂，个体差异大，体内代谢受诸多因素影响。因此，在临床用药时需建立个体化给药方案，而群体药动学是设计个体化治疗方案的有效方法。目前尚没有植入用缓释氟尿嘧啶在直肠癌患者中群体药动学研究的报道。本文首先建立植入用缓释氟尿嘧啶血药浓度测定方法，研究其在直肠癌患者中的药动学特征，并在此基础上，应用NONMEM法建立直肠癌患者术中植入缓释氟尿嘧啶群体药动学模型，估算药动学参数群体典型值、参数影响因素及变异程度，为进一步指导临床用药，优化个体化给药方案提供依据。主要研究内容概括如下：1HPLC法测定植入用缓释氟尿嘧啶血药浓度方法学的建立建立HPLC法测定直肠癌患者血浆中植入用缓释氟尿嘧啶浓度的方法。方法血浆样品用乙酸乙酯提取,真空干燥,残留物用50%甲醇溶解后进样。色谱柱为C18柱(250mm×4.6mm),流动相为甲醇:水(5:95),流速1.0mL/min,紫外检测波长263nm,5-溴尿嘧啶为内标。结果显示，血清杂质对样品测定无干扰。标准曲线的回归方程为Y=0.7483X+0.0236，r=0.9997；最低检测限为0.025μg/mL。精密度，准确度，稳定性RSD均小于10%。试验结果表明，生物样品预处理方法和反相高效液相色谱法分离测定生物样品中氟尿嘧啶的含量，回收率高，色谱分离选择性好。本法定量范围及线性、专属性、精密度和准确度均达到体内药物分析的要求。该法经济、简便、快速、灵敏度高、重现性好,适合于植入用缓释氟尿嘧啶的药代动力学研究及临床血药浓度检测。2植入用缓释氟尿嘧啶在直肠癌患者中的药代动力学研究研究植入用缓释氟尿嘧啶在直肠癌患者中的药动学特征。40例直肠癌患者随机分为植入用缓释氟尿嘧啶组及普通氟尿嘧啶注射液组，定时采集血样，以高效液相色谱法检测氟尿嘧啶血药浓度。结果显示，植入用缓释氟尿嘧啶及普通氟尿嘧啶注射剂在直肠癌患者体内的药动学过程均符合一室模型，t1/2、Vd及AUC分别为，与5-氟尿嘧啶注射液相比，差异有统计学意义。结果表明，术中植入缓释氟尿嘧啶后，具有典型的药动学特征，在体内维持有效血药浓度时间延长，药物主要分布在肿瘤局部，全身血药浓度低（血浆药物分布较少），对指导临床用药具有积极意义。3植入用缓释氟尿嘧啶在直肠癌患者中的群体药代动力学研究建立并考察直肠癌患者术中植入5-氟尿嘧啶的群体药代动力学(PPK)模型，为直肠癌患者的临床用药提供个体化指导。通过完整的药代动力(PK)学采样法收集20名直肠癌患者的血药浓度120个。一室模型为基础，通过使用非线性效应模型拟合法(NONMEM)建立群体药代动力学模型，考察固定效应(身高，体重，年龄，性别，肝肾功能，等)对植入用缓释氟尿嘧啶药代动力学参数的影响。结果显示，患者的身高，体重，年龄，性别，肝肾功能对清除率和表观分布容积没有影响。植入用缓释氟尿嘧啶群体药动力学参数：Kr:0.00544±0.00289h-1,Ka:0.748±0.602h-1，V/F:1.06±0.343L·Kg-1, CL/F:262±0.194L·Kg-1，模拟1000个受试者的数据，结果显示血药浓度的90%可信区间基本涵盖实测值，证实了模拟结果的可靠性。结果表明，本文成功建立植入用缓释氟尿嘧啶的群体药代动力学模型，可以估算个体药动学参数预测血药浓度，可以满足优化个体化给药的需要。