【摘 要】
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背景:缺血性脑卒中是世界范围内最常见的脑卒中类型。目前缺血性脑卒中最有效的治疗方法是急性再灌注和再通,但缺血部位血流再通后会引发缺血/再灌注损伤,加重脑组织损伤。细胞型朊蛋白（cellular prion protein,PrPc）主要表达于中枢神经系统,PrPc可以刺激神经突的生长,抑制氧化应激依赖性的细胞死亡,并促进抗凋亡信号,对鼠脑缺血有保护作用。核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（nucleo
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背景:缺血性脑卒中是世界范围内最常见的脑卒中类型。目前缺血性脑卒中最有效的治疗方法是急性再灌注和再通,但缺血部位血流再通后会引发缺血/再灌注损伤,加重脑组织损伤。细胞型朊蛋白（cellular prion protein,PrPc）主要表达于中枢神经系统,PrPc可以刺激神经突的生长,抑制氧化应激依赖性的细胞死亡,并促进抗凋亡信号,对鼠脑缺血有保护作用。核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors 3,NLRP3）炎性小体通过一系列的聚集,活化步骤,释放炎性因子白介素1β（interleukin 1β,IL-1β）和IL-18,介导炎症反应和细胞焦亡。研究发现在脑缺血/再灌注损伤时NLRP3炎性小体水平升高。氧化应激既是PrPc在脑缺血/再灌注损伤中的一个作用因素,也是NLRP3炎性小体激活的主要刺激物。提示PrPc对脑缺血/再灌注损伤的作用可能与NLRP3炎性小体相关,但目前关于脑缺血/再灌注损伤中两者的关系尚无相关研究。这正是本研究探索的科学问题。方法:选用6-8周龄野生型（Wild Type,WT）,朊蛋白基因敲除型(prion protein gene knock out,PRNP.KO/PRNP-/-)雄性小鼠,小鼠随机分为对照组（Control）,假手术组（Sham）,大脑中动脉阻塞（middle cerebral artery occlusion/reperfusion,MCAO）组,每组各6只。MCAO组用线栓法造模,缺血90分钟后拔出线栓。假手术组操作与MCAO组相比仅分离结扎血管,不插入线栓。在缺血24小时后进行神经行为学评分,剔除造模失败,死亡小鼠,保证进入后续实验的小鼠每组有6只。用氯化三苯基四唑（triphenyltetrazolium chloride,TTC）染色计算梗死面积,实时荧光定量聚合酶链反应（real time polymerase chain reaction,Real time-PCR）法检测梗死侧与梗死对侧脑组织中NLRP3炎性小体及其下游因子半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）和IL-1β的表达水平,观察梗死侧与梗死对侧NLRP3炎性小体及其下游因子的表达水平差异及不同PrPc表达水平与NLRP3炎性小体及其下游因子的关系。结果:1.无论是WT或PRNP.KO小鼠,经历MCAO后,行为学评分均显著高于对照组及假手术组（P<0.05）,而假手术组与对照组之间无明显差别。PRNP.KO小鼠的行为学评分显著高于WT小鼠（P<0.05）。2.WT与PRNP.KO的MCAO组梗死体积显著大于相同基因型的对照组与假手术组（P<0.05）,PRNP.KO组的梗死体积显著大于WT组（P<0.05）。3.无论是WT还是PRNP.KO小鼠,MCAO组左侧（梗死侧）脑组织中NLRP3炎性小体表达水平均显著高于对照组及假手术组,PRNP.KO的小鼠MCAO左侧脑组织中NLRP3炎性小体水平还显著高于MCAO右侧脑组织（P<0.05）。Caspase-1表达水平在WT与PRNP.KO MCAO组小鼠左侧（梗死侧）脑组织中显著高于对照组,在PRNP.KO MCAO左侧中显著高于假手术组（P<0.05）;IL-1β表达水平在WT与PRNP.KO MCAO组小鼠左侧（梗死侧）脑组织中显著高于对照组、假手术组及MCAO右侧脑组织（P<0.05）。4.PRNP.KO MCAO小鼠梗死侧脑组织中NLRP3炎性小体,IL-1β表达水平显著高于WT MCAO小鼠梗死侧（P<0.05）,而PRNP.KO MCAO的Caspase-1水平比WT组MCAO稍高,但无统计学意义（P>0.05）。结论:1.PrPc对脑缺血/再灌注损伤起保护作用。2.NLRP3炎性小体/caspase-1/IL-1β参与脑缺血/再灌注损伤的发生发展。3.PrPc可能通过抑制NLRP3炎性小体、IL-1β的表达对脑缺血/再灌注损伤发挥保护作用。
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