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研究背景:
子宫内膜癌(Endometrial carcinoma，EC)是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，在欧美国家，EC发病率已居女性生殖系统恶性肿瘤的首位，在我国也呈现上升趋势。
GA结合蛋白A(GA-binding protein A，GABPA)作为一种转录因子，在发育、细胞分化和肿瘤发生中起着关键作用，广泛参与一系列的生理、病理过程。已有多项研究探讨了GABPA表达水平与各种恶性肿瘤预后的关系。然而，GABPA在EC中的作用和临床意义尚不清楚。
研究目的:
1.检测GABPA在EC组织中的表达，分析GABPA表达水平与EC患者临床病理特征的相关性;
2.探讨GABPA表达水平对EC患者预后的影响。
研究方法:
1.临床资料收集:共两部分资料来源。第一部分:从TCGA官方网站下载490例EC患者的GABPAmRNA表达数据和临床数据;第二部分:回顾性研究107例2010年2月至2014年12月在山东大学齐鲁医院行手术治疗的EC患者，收集纳入研究患者的临床资料及手术、病理资料。
2.实验材料:向山东大学齐鲁医院病理科申请107例EC患者的肿瘤组织病理切片，并收集正常子宫内膜组织15例，固定备用。
3.实验方法:应用免疫组织化学染色方法检测GABPA在EC组织及正常子宫内膜组织中的定位和表达差异性。
4.随访:随访时间起始为患者接受手术治疗之日，截止时间为2020年6月1日。随访内容主要包括:患者术后有无行辅助治疗及具体情况，术后是否出现本病的复发、复发时间、复发部位及后续相关诊疗，患者目前是否存活、死亡时间和死亡原因。
5.统计分析:使用GraphPadPrism8.0软件和IBMSPSS21.0软件进行统计分析。对于组间比较，分类资料采用卡方检验或Fisher精确检验，连续资料采用单因素ANOVA检验或非参数Kruskal-Wallis检验，分析GABPA表达水平与患者临床病理特征之间的相关性。应用KaplanMeier法计算各分组累积存活率，并绘制生存曲线，以Log-rank法比较生存曲线的差异，Cox比例风险回归模型分析影响患者预后的危险因素，评价GABPA表达水平在EC患者预后中的作用。P＜0.05为差异有统计学意义。
研究结果:
第一部分:TCGA-子宫内膜癌数据库资料分析结果
1.临床病理资料分析:TCGA官方网站下载EC患者的临床数据，根据排除标准筛选后，最终纳入490例患者。平均诊断年龄(63.70±11.87)岁，Ⅰ型EC患者377例，Ⅱ型103例。Ⅰ期EC患者308例(62.9％)，Ⅱ期50例(10.2％)，Ⅲ期109例(22.2％)，Ⅳ期23例(4.7％)。
2.GABPAmRNA在EC组织中的表达:根据TCGA官方网站下载EC患者的GABPAmRNA表达数据，分析其在EC组织和正常子宫内膜组织中的表达差异，并分析GABPA与EC患者临床病理特征的相关性。与正常子宫内膜组织相比，EC组织中GABPA的表达显著下调(P＜0.001)。在各病理类型(内膜样癌、浆液性癌、混合性癌)的EC组织中，GABPA表达量均显著低于正常子宫内膜组织(P＜0.001);GABPA在Ⅰ型、Ⅱ型EC组织中的表达存在差异(P＜0.01);GABPA在各组织学级别的EC组织中的表达存在差异(P＜0.05);GABPA的表达与肿瘤的手术-病理分期无明显相关性(P＞0.05)。
3.GABPAmRNA在EC组织中的表达与EC患者预后的相关性:Kaplan-Meier生存分析法评价GABPA在EC患者中的预后价值，GABPA低表达组患者的总生存期(Overall Survival，OS)明显低于高表达组(HR=0.488，Cl=0.258-0.922，P=0.036)，其无进展生存期(Progress Free Survival，PFS)也显著低于高表达组(HR=0.585，CI=0.381-0.897，P=0.016)。进一步行亚组分析:(1)113例Ⅱ型EC患者中，GABPA高表达组患者的OS明显优于低表达组(HR=0.290，CI=0.096-0.874，P=0.016);其PFS也显著更佳(HR=0.406，CI=0.182-0.905，P=0.018);(2)285例G3级EC患者中，GABPA低表达与OS呈负相关(HR=0.383，CI=0.187-0.784，P=0.012)，在PFS的分析中也得到类似结果(HR=0.434,CI=0.256-0.734,P=0.002)。
4.影响EC患者预后的单因素及多因素分析:COX回归单因素分析结果显示，EC患者的病理类型(P=0.017)、组织学分级(P=0.007)、手术-病理分期(P＜0.001)及GABPA表达量(P=0.040)与OS有相关性;EC患者的年龄(P=0.043)、病理类型(P=0.039)、手术-病理分期(P＜0.001)、GABPA表达量(P=0.018)为影响PFS的因素。多因素分析中，组织学分级(HR=2.381，CI=1.068-5.310，P=0.034)、手术-病理分期(HR=3.033，CI=1.502-6.123，P=0.002)、GABPA表达量(HR=0.491，CI=0.246-0.977，P=0.043)是影响OS的独立预后因素;年龄(HR=1.670，CI=1.011-2.760，P=0.045)、手术-病理分期(HR=2.219,CI=1.441-3.418,P＜0.001)、GABPA表达量(HR=0.619,CI=0.397-0.966，P=0.035)是影响PFS的独立预后因素。
第二部分:山东大学齐鲁医院EC患者临床资料及免疫组化结果分析
1.年龄分布和临床特征:根据纳入及排除标准筛选后，共107例EC患者纳入本回顾性研究，平均发病年龄(55.16±9.74)岁，其中发病年龄为50-69岁的患者占大多数(66.3％)。绝经前患者45例(45.1％)，绝经后患者62例(57.9％)。就诊时的主要症状为异常阴道流血(76.6％)。
2.手术情况及病理结果分析:EC患者107例中，筋膜外子宫切除术98例，次广泛子宫切除术4例，广泛子宫切除术5例。腹膜后淋巴结切除术75例(70.1％)。肿瘤浸润肌层深度＜1/2肌层者71例(66.4％)，肿瘤浸润肌层深度≥1/2肌层者36例(33.6％)。宫颈间质受累10例(9.4％)，输卵管和/或卵巢受累7例(6.5％)，直肠受累1例(0.9％)。Ⅰ型EC患者88例(82.2％)，Ⅱ型19例(17.8％)。G1级EC占43.9％，G2级33.7％，G3级22.4％。Ⅰ期患者85例(79.5％)，Ⅱ期3例(2.8％)，Ⅲ期18例(16.8)，Ⅳ期仅1例(0.9％)。
3.术后辅助治疗及随访结果:辅助化疗和/或放疗者33.0％，接受密切随访者67.0％。化疗方案以紫杉醇+铂类方案为主(63.6％)。随访开始时间为患者手术日，随访截止时间为2020年6月1日，107例患者以电话、短信、齐鲁医院电子病历系统等相结合的方式进行随访，平均随访时间(79.83±26.09)月，最终失访患者7例，至失访之日，此7例患者均未发生终点事件(死亡/疾病复发/疾病进展)。
4.GABPA在EC组织和正常子宫内膜组织中的蛋白表达:免疫组化结果显示，GABPA在细胞核和细胞质内均有表达，但以细胞核着色为主。EC组织中GABPA高表达者43例(40.2％)，低表达者64例(59.8％)，与正常子宫内膜组织相比，EC组织中GABPA的表达显著下调(P＜0.05)。
5.GABPA在EC组织中的蛋白表达水平与EC患者预后的相关性:Kaplan-Meier法分析GABPA蛋白在EC患者中的预后价值，GABPA低表达组的OS明显低于高表达组(HR=0.257，CI=0.103-0.638，P=0.020);其PFS也显著低于高表达组(HR=0.373，CI=0.163-0.852，P=0.042)。
6.影响EC患者预后的单因素及多因素分析:COX回归单因素分析中，EC患者的手术-病理分期(P=0.002)及GABPA表达量(P=0.031)与OS有显著相关性;手术-病理分期(P=0.006)与PFS有相关性。多因素分析中，手术-病理分期(HR=3.725，CI=1.475-9.407，P=0.005)和GABPA表达量(HR=0.267，CI=0.078-0.918，P=0.036)是影响OS的独立预后因素。
研究结论
1.GABPA在EC组织中表达下降，其表达水平与病理类型、组织学分级相关;
2.GABPA低表达与EC患者的临床预后不良相关，GABPA低表达者的OS、PFS显著低于高表达者，Ⅱ型及G3级EC患者的分析中得到类似结果;
3.GABPA低表达是EC患者预后不良的独立影响因素。
子宫内膜癌(Endometrial carcinoma，EC)是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，在欧美国家，EC发病率已居女性生殖系统恶性肿瘤的首位，在我国也呈现上升趋势。
GA结合蛋白A(GA-binding protein A，GABPA)作为一种转录因子，在发育、细胞分化和肿瘤发生中起着关键作用，广泛参与一系列的生理、病理过程。已有多项研究探讨了GABPA表达水平与各种恶性肿瘤预后的关系。然而，GABPA在EC中的作用和临床意义尚不清楚。
研究目的:
1.检测GABPA在EC组织中的表达，分析GABPA表达水平与EC患者临床病理特征的相关性;
2.探讨GABPA表达水平对EC患者预后的影响。
研究方法:
1.临床资料收集:共两部分资料来源。第一部分:从TCGA官方网站下载490例EC患者的GABPAmRNA表达数据和临床数据;第二部分:回顾性研究107例2010年2月至2014年12月在山东大学齐鲁医院行手术治疗的EC患者，收集纳入研究患者的临床资料及手术、病理资料。
2.实验材料:向山东大学齐鲁医院病理科申请107例EC患者的肿瘤组织病理切片，并收集正常子宫内膜组织15例，固定备用。
3.实验方法:应用免疫组织化学染色方法检测GABPA在EC组织及正常子宫内膜组织中的定位和表达差异性。
4.随访:随访时间起始为患者接受手术治疗之日，截止时间为2020年6月1日。随访内容主要包括:患者术后有无行辅助治疗及具体情况，术后是否出现本病的复发、复发时间、复发部位及后续相关诊疗，患者目前是否存活、死亡时间和死亡原因。
5.统计分析:使用GraphPadPrism8.0软件和IBMSPSS21.0软件进行统计分析。对于组间比较，分类资料采用卡方检验或Fisher精确检验，连续资料采用单因素ANOVA检验或非参数Kruskal-Wallis检验，分析GABPA表达水平与患者临床病理特征之间的相关性。应用KaplanMeier法计算各分组累积存活率，并绘制生存曲线，以Log-rank法比较生存曲线的差异，Cox比例风险回归模型分析影响患者预后的危险因素，评价GABPA表达水平在EC患者预后中的作用。P＜0.05为差异有统计学意义。
研究结果:
第一部分:TCGA-子宫内膜癌数据库资料分析结果
1.临床病理资料分析:TCGA官方网站下载EC患者的临床数据，根据排除标准筛选后，最终纳入490例患者。平均诊断年龄(63.70±11.87)岁，Ⅰ型EC患者377例，Ⅱ型103例。Ⅰ期EC患者308例(62.9％)，Ⅱ期50例(10.2％)，Ⅲ期109例(22.2％)，Ⅳ期23例(4.7％)。
2.GABPAmRNA在EC组织中的表达:根据TCGA官方网站下载EC患者的GABPAmRNA表达数据，分析其在EC组织和正常子宫内膜组织中的表达差异，并分析GABPA与EC患者临床病理特征的相关性。与正常子宫内膜组织相比，EC组织中GABPA的表达显著下调(P＜0.001)。在各病理类型(内膜样癌、浆液性癌、混合性癌)的EC组织中，GABPA表达量均显著低于正常子宫内膜组织(P＜0.001);GABPA在Ⅰ型、Ⅱ型EC组织中的表达存在差异(P＜0.01);GABPA在各组织学级别的EC组织中的表达存在差异(P＜0.05);GABPA的表达与肿瘤的手术-病理分期无明显相关性(P＞0.05)。
3.GABPAmRNA在EC组织中的表达与EC患者预后的相关性:Kaplan-Meier生存分析法评价GABPA在EC患者中的预后价值，GABPA低表达组患者的总生存期(Overall Survival，OS)明显低于高表达组(HR=0.488，Cl=0.258-0.922，P=0.036)，其无进展生存期(Progress Free Survival，PFS)也显著低于高表达组(HR=0.585，CI=0.381-0.897，P=0.016)。进一步行亚组分析:(1)113例Ⅱ型EC患者中，GABPA高表达组患者的OS明显优于低表达组(HR=0.290，CI=0.096-0.874，P=0.016);其PFS也显著更佳(HR=0.406，CI=0.182-0.905，P=0.018);(2)285例G3级EC患者中，GABPA低表达与OS呈负相关(HR=0.383，CI=0.187-0.784，P=0.012)，在PFS的分析中也得到类似结果(HR=0.434,CI=0.256-0.734,P=0.002)。
4.影响EC患者预后的单因素及多因素分析:COX回归单因素分析结果显示，EC患者的病理类型(P=0.017)、组织学分级(P=0.007)、手术-病理分期(P＜0.001)及GABPA表达量(P=0.040)与OS有相关性;EC患者的年龄(P=0.043)、病理类型(P=0.039)、手术-病理分期(P＜0.001)、GABPA表达量(P=0.018)为影响PFS的因素。多因素分析中，组织学分级(HR=2.381，CI=1.068-5.310，P=0.034)、手术-病理分期(HR=3.033，CI=1.502-6.123，P=0.002)、GABPA表达量(HR=0.491，CI=0.246-0.977，P=0.043)是影响OS的独立预后因素;年龄(HR=1.670，CI=1.011-2.760，P=0.045)、手术-病理分期(HR=2.219,CI=1.441-3.418,P＜0.001)、GABPA表达量(HR=0.619,CI=0.397-0.966，P=0.035)是影响PFS的独立预后因素。
第二部分:山东大学齐鲁医院EC患者临床资料及免疫组化结果分析
1.年龄分布和临床特征:根据纳入及排除标准筛选后，共107例EC患者纳入本回顾性研究，平均发病年龄(55.16±9.74)岁，其中发病年龄为50-69岁的患者占大多数(66.3％)。绝经前患者45例(45.1％)，绝经后患者62例(57.9％)。就诊时的主要症状为异常阴道流血(76.6％)。
2.手术情况及病理结果分析:EC患者107例中，筋膜外子宫切除术98例，次广泛子宫切除术4例，广泛子宫切除术5例。腹膜后淋巴结切除术75例(70.1％)。肿瘤浸润肌层深度＜1/2肌层者71例(66.4％)，肿瘤浸润肌层深度≥1/2肌层者36例(33.6％)。宫颈间质受累10例(9.4％)，输卵管和/或卵巢受累7例(6.5％)，直肠受累1例(0.9％)。Ⅰ型EC患者88例(82.2％)，Ⅱ型19例(17.8％)。G1级EC占43.9％，G2级33.7％，G3级22.4％。Ⅰ期患者85例(79.5％)，Ⅱ期3例(2.8％)，Ⅲ期18例(16.8)，Ⅳ期仅1例(0.9％)。
3.术后辅助治疗及随访结果:辅助化疗和/或放疗者33.0％，接受密切随访者67.0％。化疗方案以紫杉醇+铂类方案为主(63.6％)。随访开始时间为患者手术日，随访截止时间为2020年6月1日，107例患者以电话、短信、齐鲁医院电子病历系统等相结合的方式进行随访，平均随访时间(79.83±26.09)月，最终失访患者7例，至失访之日，此7例患者均未发生终点事件(死亡/疾病复发/疾病进展)。
4.GABPA在EC组织和正常子宫内膜组织中的蛋白表达:免疫组化结果显示，GABPA在细胞核和细胞质内均有表达，但以细胞核着色为主。EC组织中GABPA高表达者43例(40.2％)，低表达者64例(59.8％)，与正常子宫内膜组织相比，EC组织中GABPA的表达显著下调(P＜0.05)。
5.GABPA在EC组织中的蛋白表达水平与EC患者预后的相关性:Kaplan-Meier法分析GABPA蛋白在EC患者中的预后价值，GABPA低表达组的OS明显低于高表达组(HR=0.257，CI=0.103-0.638，P=0.020);其PFS也显著低于高表达组(HR=0.373，CI=0.163-0.852，P=0.042)。
6.影响EC患者预后的单因素及多因素分析:COX回归单因素分析中，EC患者的手术-病理分期(P=0.002)及GABPA表达量(P=0.031)与OS有显著相关性;手术-病理分期(P=0.006)与PFS有相关性。多因素分析中，手术-病理分期(HR=3.725，CI=1.475-9.407，P=0.005)和GABPA表达量(HR=0.267，CI=0.078-0.918，P=0.036)是影响OS的独立预后因素。
研究结论
1.GABPA在EC组织中表达下降，其表达水平与病理类型、组织学分级相关;
2.GABPA低表达与EC患者的临床预后不良相关，GABPA低表达者的OS、PFS显著低于高表达者，Ⅱ型及G3级EC患者的分析中得到类似结果;
3.GABPA低表达是EC患者预后不良的独立影响因素。