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目的:肺纤维化是一种慢性、进行性的肺部疾病,健康组织受持续刺激,异常修复导致细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）的过度沉积,增厚的肺泡间隔阻碍气体交换最终呼吸衰竭死亡。肺纤维化患者多具有长期吸烟史和特殊粉尘暴露工作史,更让人担忧的是,近年来新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行,部分患者痊愈后也会留下肺纤维化病灶。作为葱属植物中的天然有机硫化物,二烯丙基二硫（diallyl disulfide,DADS）具有良好的杀菌、抗炎和抗癌等药理活性,但其在肺纤维化保护方面的研究尚少。本研究采用气管内灌注博来霉素（Bleomycin,BLM）诱发肺纤维化,以及BLM诱导肺癌人类肺泡基底上皮细胞A549细胞活化模拟体外肺纤维化,围绕ECM和胶原沉积、炎症反应、组织缺氧和上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）,探究 DADS 改善肺纤维化的潜在能力和作用机制。方法:在DADS改善BLM诱导的肺纤维化模型中,雄性C57BL/6小鼠,随机分为7组,每组6只小鼠:正常组、BLM组、BLM+DADS组（10、25和50mg/kg）、DADS（50 mg/kg）单独给药组和BLM+地塞米松（0.5 mg/kg）阳性对照组。除正常组与DADS单独给药组之外,其余组小鼠采用气管内灌注BLM法（2U/kg）建立小鼠肺纤维化。随后灌胃给予不同剂量DADS（10、25和50 mg/kg）和地塞米松（0.5 mg/kg）,连续4 w。实验周期结束时,将小鼠实施安乐死,收集肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid,BALF）和肺脏组织。检测BALF中炎症因子含量;利用苏木精-伊红染色法（H＆E）染色及Masson三色胶原染色法观察肺组织病理学改变;通过免疫组织化学染色、免疫组织荧光染色、蛋白印迹法和RT-PCR等方法,检测小鼠肺组织中ECM标志物（如α-平滑肌肌动蛋白,α-SMA）、EMT标志物（如波形蛋白,Vimentin）、缺氧诱导因子-1α（hypoxiainduciblefactor-1α,HIF-1α）、炎症细胞因子、法尼醇 X 受体（Farnesoidx receptor,FXR）和 Yes相关蛋白1（Yes-associated protein 1,YAP1）等蛋白和mRNA表达情况。体外实验中,MTT法检测DADS（1-100 μM）对A549细胞生存率的影响。BLM（10 μg/mL）刺激 A549 24h,并分别给予 DADS（3.125、6.25 和 12.5 μM）、FXR 激动剂 GW4064（2μM）、FXR 抑制剂 Guggulesterone（50 μM）或 YAP1 抑制剂Verteporfin（0.2 μM）处理6h,提取细胞总蛋白和mRNA。利用蛋白印迹法、RT-PCR实验和细胞免疫荧光实验分析活化A549细胞中α-SMA、Vimentin、HIF-1α、炎症细胞因子、FXR和YAP1等蛋白和mRNA表达水平。并通过特异性基因阻断A549细胞中FXR（siFXR）和YAP1（siYAP1）,进一步分析DADS调控肺纤维化机制。结果:体内实验中,H＆E染色和Masson染色结果显示,BLM诱导小鼠肺泡结构损坏和胶原纤维过度沉积,而DADS可以显著改善小鼠“蜂窝肺”状态,恢复肺泡正常结构。DADS显著降低BALF中炎症细胞因子白细胞介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）的含量。DADS 显著降低 α-SMA、collagenI 的表达以及 TIMP-1/MMP13比值,改善ECM和胶原沉积。DADS能够显著抑制HIF-1α表达。DADS下调Vimentin和β-catenin,上调E-cadherin表达,抑制EMT反应。DADS显著减少了 IL-6、IL-1β、caspase-1和TNF-α等炎症因子产生。DADS显著升高肺纤维化小鼠肺组织中FXR表达,并抑制YAP1表达。体外实验中,0-12.5 μM的DADS对A549细胞存活率无明显影响。在活化的A549细胞中,给予DADS处理可显著减少ECM和胶原蛋白沉积、抑制HIF-1α表达、阻碍EMT标志物表达和炎症因子的分泌。DADS与GW4064和Verteporfin具有相似效果,激活FXR的蛋白表达,并抑制YAP1、α-SMA、Vimentin、IL-6和HIF-1α的蛋白表达。通过si FXR和si YAP1转染A549细胞,成功诱导FXR和YAP1缺失。FXR的缺失引起YAP1的过度表达,以及上调α-SMA、Vimentin、IL-6和HIF-1α的蛋白表达。同时,YAP1缺失时也可以进一步激活FXR信号通路,下调α-SMA、Vimentin、IL-6和HIF-1α的蛋白表达。结论:DADS对肺纤维化小鼠具有保护作用,可显著改善ECM过度沉积、调控EMT,改善缺氧以及炎症因子的表达。DADS可以抑制活化A549细胞中ECM和胶原沉积,改善缺氧现象,抑制EMT和炎症因子分泌。DADS调控肺纤维化机制可能是介导FXR-YAP1信号通路的交互作用,为肺纤维化提供新型的潜在治疗靶点和候选药物。