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背景:胰腺癌作为一种凶险的恶性肿瘤,虽然其在全球范围内的发病率与肝癌等相比较低,但由于手术机会低且常规化疗的效果有限,其死亡率一直居高不下。因此近几十年来研究人员们在努力地寻找有效的靶向治疗位点,其中NF-κB就是一个重要的对象,NF-κB通路激活发生在大多数(67-70%)胰腺导管腺癌(PDAC)患者中,然而,既往的研究表明,通过基因层面或小分子抑制剂直接靶向抑制NF-κB蛋白的尝试由于其严重的副作用一直没有成功,因此研究者们把目光聚焦在了对NF-κB通路其他关键分子的抑制上如IL-1alpha受体、IKK等,最近的研究已经取得了一定的成果。本文的主角MyD88是TNF-alpha、IL-1alpha和TLR家族成员等诱导物激活NF-κB的常见中间信使。本文旨在探索MyD88在胰腺癌组织中的表达水平及其与临床的关系,MyD88特异性抑制剂ST2825对胰腺癌的影响及其作用机制。方法:通过数据库和组织芯片检测胰腺癌中MyD88的水平。我们使用MyD88的特异性抑制剂(ST2825)来探索其对MyD88过表达的PDAC细胞系的影响。集落形成试验和流式细胞仪用于检测细胞增殖,凋亡和细胞周期进程。对Bx PC-3细胞及ST2825处理的Bx PC-3细胞进行转录组测序并对比分析。通过q PCR和Western Blot分析检测受ST2825影响的相关基因的m RNA和蛋白质水平。使用染色质免疫沉淀,NF-κB p65转录因子试剂盒和NF-κB磷酸化芯片等研究作为经典转录因子家族的NF-κB通路被ST2825处理后的变化。裸鼠皮下成瘤实验验证ST2825在体内对胰腺癌的影响。结果:我们确认了MyD88在PDAC中过表达。ST2825可以抑制Bx PC-3和PANC-1细胞的增殖,诱导G2/M期细胞周期阻滞和凋亡。ST2825通过抑制MyD88二聚化分别抑制NF-κB和ERK通路的激活。ST2825可以通过抑制NF-κB的转录活性来抑制AKT的表达并诱导p21过表达,从而诱导了G2/M期细胞周期阻滞和凋亡。ST2825抑制胰腺癌在裸鼠上的生长,抑制p65和ERK的磷酸化水平。结论:我们的结果表明,ST2825可在PDAC中通过NF-κB/AKT/p21和ERK途径诱导G2/M细胞周期阻滞和凋亡。靶向MyD88可以作为治疗PDAC的潜在新型策略。