目的:糖尿病在我国的发病率已高至10.4%,长期存在高血糖会导致各种组织的慢性损害和功能障碍。糖尿病心肌病（Diabetic cardiomyopathy,DCM）是糖尿病的主要并发症之一,揭示其具体的分子机制有利于对其进行针对性治疗。心肌细胞属于终末分化细胞,各种损伤因素导致心肌细胞死亡,进而造成心肌梗死、心率衰竭等心血管疾病的发生。许多研究表明高糖可诱导心肌细胞发生死亡,而高血糖被认为是糖尿病心肌病发生的细胞学基础。细胞焦亡（Pyroptosis）是近年来新发现的一种程序性细胞死亡形式,其过程有大量的炎症因子、介质的参与。相关研究证明,糖尿病心肌病的发生发展与细胞焦亡相关,涉及到焦亡过程中的炎性小体的激活以及细胞因子的释放,深入研究糖尿病心肌病中心肌细胞焦亡发生的分子机制具有重要的理论意义和实践应用价值。ARC（Apoptosis repressor with caspase recruitment domain）是一种在心脏和骨骼肌中高表达的内源性凋亡抑制蛋白,能够抑制心肌细胞凋亡和坏死。ARC通过多种机制抑制心肌细胞凋亡,发挥心肌保护作用。近年来,研究发现ARC也可以通过抑制心肌细胞程序性坏死发挥心肌保护作用。有很多研究证明在心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病中ARC发挥着重要作用。ARC在糖尿病心肌病中的研究很少,在糖尿病心肌病中ARC是否可以抑制焦亡尚不清楚。本论文拟揭示了ARC对高糖诱导的心肌细胞焦亡的作用和分子机制。方法:使用含50mmol/L葡萄糖的培养基处理H9c2大鼠细胞系,在细胞水平构建高糖诱导细胞焦亡模型;Western blot检测gasdermin D（GSDMD）-N、caspase-1、cleaved-caspase-1、IL-1β、cleaved-IL-1β、凋亡相关颗粒样蛋白（Apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,ASC）、ARC和p53蛋白的表达水平;构建ARC的过表达和si RNA敲低的腺病毒,感染心肌细胞对ARC进行过表达和敲低;通过免疫共沉淀实验检测ARC与ASC是否相互结合;PI染色检测细胞死亡;JC-1染色检测线粒体膜电位;荧光探针DCFH-DA标记,酶标仪和荧光显微镜检测ROS水平。腹腔注射STZ诱导糖尿病小鼠模型,超声检测小鼠心功能。结果:与对照组相比,ARC在糖尿病小鼠的心脏组织中和高糖处理的H9c2细胞中的表达量都明显下降,说明ARC可能参与糖尿病心肌病的发生发展;高糖处理条件下,随着处理时间的延长,细胞死亡不断增加,GSDMD-N、cleaved-caspase-1、cleaved-IL-1β的表达不断增加,表明高糖可以诱导心肌细胞发生焦亡;内源性抑制ARC可以促进高糖诱导的心肌细胞焦亡的发生,而过表达ARC可以抑制细胞焦亡,表明ARC参与高糖诱导的心肌细胞焦亡;敲低ASC后,细胞焦亡增加,表明高糖诱导的心肌细胞焦亡依赖于炎性小体的激活;过表达ARC可以抑制高糖诱导引起的ROS增加;机制上,ARC通过和ASC相互结合抑制炎性小体的激活,从而抑制高糖诱导的H9c2细胞焦亡。进一步验证了在高糖诱导条件下,p53可以调控ARC的表达;与对照组相比,糖尿病小鼠的心功能有一定程度损伤,过表达ARC可以缓解糖尿病小鼠受损的心功能。结论:ARC抑制高糖诱导的心肌细胞焦亡,并抑制糖尿病心肌病的发展;ARC通过与ASC结合抑制炎性小体的激活,进而抑制高糖诱导的H9c2细胞焦亡;在高糖诱导条件下,p53可以抑制ARC的表达。我们的研究揭示了糖尿病心肌损伤的新的分子机制,可能为防治糖尿病心肌病提供新的思路和靶点。