肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)，又叫葛雷克氏症，是一种慢性的运动神经元退行性疾病，伴随着过早的运动神经元的退行性病变和死亡，最终在临床上表现为致死性的麻痹无力。ALS的突出病理特征是在脊髓运动神经元和胶质细胞胞质中形成含有tau(FTLD-tau)、TDP43、FUS、RBM45的包涵体。ALS病人在确诊的时候一般已经有50％的运动神经元丢失，因此对这种疾病进行早期诊断和研究其致病机理极为迫切。　　DNA损伤应答(DNA damage response，DDR)对于维持基因组的稳定性和人类健康有重要的作用。RNA结合蛋白(RNA binding proteins，RBPs)在DDR中的功能和机制研究是一个全新的研究领域。目前，包括FUS在内的数个RNA结合蛋白被报道参与了DDR过程。FUS在DDR中的功能异常与ALS的病理发生密切相关。RBM45是另一个与ALS相关的RNA结合蛋白。为了探究RBM45在DNA损伤应答中的作用，我们首先利用了激光辐照系统损伤细胞核DNA，发现RBM45可以被招募到DNA损伤位点;染色质提取实验表明DNA损伤后RBM45可以在染色质上快速聚集;这些结果提示RBM45可能在DNA损伤应答中发挥重要作用。我们进一步给予PAR化(Poly(ADP-ribosyl)ation)抑制剂或敲低PARP1后，RBM45的招募均受到显著抑制，说明RBM45在损伤位点的招募是PAR化依赖的。激光辐照前或激光辐照后给予RNaseA/RNaseH处理都不会影响RBM45到损伤位点的招募，表明RBM45在损伤位点的招募和维持都不依赖RNA。RBM45的缺失导致了异常的DDR信号，并使得细胞对于离子辐照的敏感性明显增加。利用同源重组(Homologous Recombination，HR)和非同源末端连接(Non-Homologous EndJoining，NHEJ)的报告系统，研究了RBM45对于DSBs修复效率的影响，结果表明，敲低RBM45会明显降低HR和NHEJ的修复效率，过表达RBM45则会提高HR和NHEJ的修复效率。我们还进一步阐明了ALS相关蛋白FUS和RBM45在DDR中的相互关系。免疫沉淀实验表明它们之间有相互作用，并且DNA损伤后相互作用显著增强;敲低FUS会降低RBM45到激光辐照损伤位点的招募;提取染色质的实验也表明，敲低FUS会减少RBM45到染色质的聚集;表明RBM45到损伤位点的招募是FUS依赖的。反过来，敲低RBM45对于FUS的招募没有影响，提示RBM45在应答DNA损伤过程中是作为FUS的下游发挥功能的。有趣的是，我们的研究还发现RBM45与HDAC1竞争性地结合FUS。RBM45通过与HDAC1的竞争性结合精细调控了HDAC1到损伤位点的招募。家族性ALS相关的FUS突变体(FUS-R521C)与RBM45的亲和性显著增加，导致FUS-R521C与HDAC1相互作用明显减弱，影响了HDAC1到损伤位点的招募。HDAC1招募的减少则会导致NHEJ修复效率的降低。考虑到NHEJ是终末分化的神经元修复双链断裂的首要途径，所以HDAC1招募的降低会导致神经元DNA损伤的累积，最终导致神经元功能异常和退行性病变。　　综上所述，我们的研究表明RBM45参与了DNA损伤应答和修复过程，是FUS相关DDR通路中的一个重要调节因子。相关结果不仅有助于人们进一步了解ALS的致病机理，也为该疾病的治疗提供了潜在的靶点。