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microRNA(miRNA)作为一类具有重要功能的基因表达调控因子，已被证明参与调控肿瘤起始、恶性转化、转移和肿瘤治疗等几乎所有癌症相关事件。然而，miRNA在重要癌相关信号通路介导肿瘤发生发展中的功能和机制尚不完全清楚。胰腺癌作为“癌中之王”，其突出特征包括转移性强、伴发疾病多（如糖尿病）和预后极差等，但目前对相关的分子机制还了解不多。本博士学位研究论文以胰腺癌为研究系统，探究了miRNA在胰腺癌发生发展中的功能与分子机制，主要包括以下两部分工作: 1.miR-489在KRAS信号介导胰腺癌转移中发挥重要作用 KRAS突变是胰腺癌中最常见的基因突变，存在于约90％胰腺癌中。已有证据表明KRAS突变是胰腺癌发生发展的“driver mutation”，但目前对此突变促进胰腺癌转移的分子机制还不完全清楚。我们发现，胰腺癌细胞的miR-489表达受到KRAS信号通路抑制，并进一步发现，下调miR-489对于KRAS信号通路促进胰腺癌转移至关重要。机制研究发现，KRAS通过激活NF-κB炎症信号通路激活转录因子YY1，进而抑制了受YY1负调控的miR-489的表达;miR-489通过靶向抑制基质金属蛋白酶基因ADAM9和MMP7，有效抑制胰腺癌细胞迁移和转移。普遍存在于胰腺癌细胞的高频KRAS癌性突变通过下调miR-489水平促进ADAM9和MMP7表达升高，进而促进了胰腺癌细胞迁移和转移。这些研究结果揭示了KRAS癌性突变促进胰腺癌转移的分子机制，并提示miR-489可作为靶向治疗胰腺癌转移的候选分子靶标。 2.miR-193a在胰岛素促进胰腺癌恶性进展中发挥重要功能 糖尿病已被明确为胰腺癌的危险因子，约50％的胰腺癌病人伴发糖尿病。流行病调查数据显示，胰岛素(Insulin)治疗会显著促进伴发糖尿病的胰腺癌恶性进展并引起胰腺癌病人更差预后，但相关的分子机制还不完全清楚。我们的研究结果发现，Insulin通过活化Wnt信号通路而促进胰腺癌恶性进展，而miR-193a在此过程中发挥重要调控作用。机制研究发现，Insulin通过GSK-3β活化经典Wnt信号通路，进而激活致癌基因c-Myc的表达;而c-Myc作为转录抑制因子抑制miR-193a表达，解除了miR-193a对其靶基因DVL3（Wnt信号通路关键正调控因子）和IRS2（胰岛素信号通路关键效应分子）的抑制作用，确保了Insulin信号通路和Wnt信号通路在胰腺癌细胞中持续性活化。这些研究结果显示，抑制miR-193a表达对Insulin促进胰腺癌细胞恶性转化至关重要。该发现揭示了Insulin治疗促进伴发糖尿病的胰腺癌恶性进展的分子机制，并提示miR-193a可作为伴发糖尿病的胰腺癌诊治的潜在分子靶标。