【摘 要】
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研究背景:糖尿病心肌病（Diabetic cardiomyopathy,DCM）常伴有慢性心力衰竭,严重影响晚期糖尿病患者的生活质量及预后,但糖尿病心肌病的临床诊断困难,确诊依赖于心肌活检,缺乏积极有效的诊疗方案。研究目的:通过多组学综合分析探索糖尿病心肌病的特异性生物标志物,并进行转录因子预测,结合细胞实验进行验证。研究方法:1.转录组综合分析通过GEO数据库下载糖尿病心肌、心梗、主动脉弓缩窄、
【基金项目】
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国家自然科学基金（编号:81970225）；
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研究背景:糖尿病心肌病（Diabetic cardiomyopathy,DCM）常伴有慢性心力衰竭,严重影响晚期糖尿病患者的生活质量及预后,但糖尿病心肌病的临床诊断困难,确诊依赖于心肌活检,缺乏积极有效的诊疗方案。研究目的:通过多组学综合分析探索糖尿病心肌病的特异性生物标志物,并进行转录因子预测,结合细胞实验进行验证。研究方法:1.转录组综合分析通过GEO数据库下载糖尿病心肌、心梗、主动脉弓缩窄、肺动脉高压动物模型的转录组测序数据,计算差异倍数并进行聚类分析,使用随机森林、决策树模型对糖尿病心肌病与其他心血管疾病进行决策分类分析,筛选出特异性差异基因。根据各数据集的基因差异变化,对凋亡、钙调节、内质网应激、线粒体功能、胰岛素抵抗等基因集进行基因集富集分析,以各实验组基因集的富集分数的中位数为指标,比较各疾病模型在上述方面的变化。对所有数据中实验组数据进行单样本基因富集变异分析进一步比较各疾病模型中上述方面的差异。2.蛋白组学质谱分析从PRIDE数据库下载糖尿病心肌病、心梗、蛋白质组学原始光谱数据,对原始光谱进行格式转变及肽段鉴定,分析相关蛋白的表达及翻译后修饰。3.转录因子预测利用GTRD数据库预测调控ACAA2的转录因子,从GEO数据库下载心脏组织单细胞转录组及单细胞染色质转座酶可及性测序,进一步分析相关基因的表达及转录调控机制。4.细胞模型建立及相关指标检测利用差速贴壁技术分离提取乳大鼠的心肌细胞及成纤维细胞进行原代培养,给予不同糖浓度（5mM低糖培养基、5mM低糖+25mM甘露醇的等渗糖培养基、30mM高糖培养基）刺激后,提取总mRNA及总蛋白,进行real-time RT-PCR及Western blot分析p-p65、p-p38等在高糖环境下mRNA及蛋白水平的变化。5.分子动力学模拟利用ledock、GROMACS对报道的ACAA2蛋白晶体结构与曲美他嗪进行分子对接及动力学模拟分析,并进一步分析小分子与蛋白的作用位点。研究结果:1.转录组综合分析与其他心血管疾病模型相比,糖尿病心肌病中PPAR通路激活、脂肪酸代谢增加,ACAA2的表达上升（P＜0.05）。2.蛋白组学分析与相应对照组相比,ACAA2的转录翻译产物3-KAT在DCM动物模型中表达上调（P＜0.05）,在TAC、MI模型中表达下调。3.转录因子预测GTRD数据库检索数据表明ACAA2的表达受PPARγ、SOX2调控转录,给予PPARγ激动剂罗格列酮后心肌组织ACAA2表达上升。4.细胞模型建立及相关指标检测与低糖组相比,高糖刺激下原代培养心肌及成纤维细胞内p-p65、p-p38表达上升,但Acaa2表达下调。5.分子动力学模拟曲美他嗪与3-KAT的自由结合能为-16.746kJ/mol（=-4.002kcal/mol）,其中GLN97、VAL284、GLN104等残基贡献了主要的结合能。研究结论:糖尿病心肌病中PPARy通路激活,上调了 ACAA2、3-KAT的表达,加速脂肪酸β-氧化。3-KAT是脂肪酸抑制剂曲美他嗪的潜在作用靶标。
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