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目的本研究主要探讨在香烟烟雾诱导的小鼠肺气肿模型中,SIRT1选择性激动剂SRT2104能否延缓小鼠肺泡上皮细胞衰老,揭示促进慢阻肺发展的衰老机制,为慢阻肺的治疗提供新的药物靶点。方法清洁级雄性C57BL/6J及肺特异性SIRT1基因敲除C57BL/6J小鼠各30只,鼠龄6周,随机分成6组:A1组,C57BL/6J小鼠对照组;A2组,C57BL/6J小鼠肺气肿模型组;A3组,C57BL/6J小鼠肺气肿模型+SRT2104组;B1组,特异性肺SIRT1基因敲除小鼠对照组;B2组,特异性肺Sirt1基因敲除小鼠肺气肿模型;B3组,特异性肺SIRT1基因敲除小鼠肺气肿模型+SRT2104组。采用被动吸烟法建立小鼠肺气肿模型,测定各组小鼠肺组织病理学检查,q RT-PCR检测小鼠肺组织SIRT1、p53、FOXO3a、p21、MMP-9和TIMP-1 m RNA表达水平,Western blot及免疫组化分析小鼠肺组织SIRT1、p53、FOXO3a、p21、MMP-9及TIMP-1蛋白表达水平,以及进行各组小鼠肺组织衰老相关β-半乳糖苷酶(SAβ-gal)活性检测。结果小鼠肺气肿模型建立后,相对A1、B1组,A2、B2组小鼠肺泡空腔明显变大,肺实质细胞数量较对照组减少,部分肺组织出现了肺泡的融合,肺间质成分也出现变化,毛细血管充血及灶性淋巴细胞、浆细胞浸润,符合肺气肿病理改变。A3组肺泡数目较A2组增加,炎症细胞减少,肺组织损伤明显减轻;B3组较B2组肺组织炎症减轻,但肺泡腔仍明显扩大。免疫组化、q RT-PCR及Western blot结果显示,相对对照组,吸烟诱导的肺气肿小鼠肺组织Sirt1、FOXO3a及TIMP-1表达水平显著降低(P<0.05),而p53、p21及MMP-9表达水平显著升高(P<0.05)。以SRT2104治疗后,与肺SIRT1基因敲除小鼠肺气肿模型组相比,SRT2104治疗后小鼠肺组织FOXO3a、p53、p21和MMP-9 m RNA表达均无明显变化(P>0.05),但TIMP-1 m RNA表达水平明显增加(P<0.05)。和正常对照组相比,吸烟诱导的肺气肿小鼠肺组织SA-βgal活性水平显著升高(P<0.05);以SRT2104治疗肺气肿小鼠后,其肺组织SA-βgal活性显著降低(P<0.05)。特异性肺Sirt1基因敲除肺气肿小鼠肺组织SA-βgal活性水平亦显著升高(P<0.05),且以SRT2104治疗后,特异性肺SIRT1基因敲除肺气肿小鼠肺组织SA-βgal活性无明显变化(P>0.05)。结论SIRT1选择性激动剂SRT2104可能通过SIRT1/FoxO3a和SIRT1/p53信号通路减轻吸烟所诱导的肺气肿小鼠肺组织损伤,但不能延缓特异性肺SIRT1基因敲除小鼠的肺气肿发展。