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第一部分、HMG-CoA还原酶对丙咪嗪改善小鼠抑郁样行为的影响 目的：一些临床常用的抗抑郁药在治疗抑郁症的同时会观察到增加体重、总胆固醇升高等副作用，如丙咪嗪、米氮平等。3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶 A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase，HMGCR，HMG-CoA还原酶）是体内胆固醇合成途径中的限速酶。本研究拟观察具有代谢副作用的抗抑郁药对 HMGCR表达的影响，并探讨HMGCR在抗抑郁药改善慢性不可预知应激（chronic unpredictable stress，CUS）诱导的小鼠抑郁样行为中的作用。 方法：PC12细胞培养、western blotting、小鼠慢性不可预知应激（chronic unpredictable stress，CUS）模型、糖水偏好实验、悬尾实验、新环境摄食抑制实验、慢病毒介导的基因沉默技术。 结果：用丙咪嗪孵育高分化PC12细胞，可明显增加HMGCR蛋白表达，呈剂量依赖性。米氮平孵育高分化PC12细胞明显增加HMGCR蛋白表达。长期给予丙咪嗪明显增加正常小鼠海马脑区HMGCR蛋白表达。在CUS暴露一周后给予丙咪嗪干预，海马脑区注射siRNA HMGCR，继续进行CUS暴露和药物处理后行为学检测结果显示，在对照病毒处理组中，丙咪嗪显著改善小鼠的抑郁样行为，而在siRNA HMGCR处理组，丙咪嗪的抗抑郁效应被基本取消，具体表现在糖水偏好降低，悬尾不动时间延长。 结论：抗抑郁药丙咪嗪和米氮平等可明显增加PC12细胞株内HMGCR蛋白的表达。下调海马脑区HMGCR的基因表达可取消丙咪嗪的抗抑郁效应。 第二部分、HMG-CoA还原酶介导丙咪嗪改善小鼠抑郁样行为的机制 目的：在第一部分的研究结论基础上，本部分进一步研究HMGCR介导丙咪嗪抗抑郁效应的药理学机制。 方法：Western blotting、CUS模型、糖水偏好实验、悬尾实验、新环境进食抑制实验、生化检测。 结果：Western blotting发现，CUS模型小鼠的海马脑区的HMGCR表达相较正常鼠明显下降，但在伏隔核（nucleus accumbens，NAc）脑区和前额皮层（prefrontal cortex，PFC）脑区中，CUS暴露鼠相较于正常鼠，HMGCR表达未见明显改变，且在海马脑区的胆固醇水平没有明显改变。海马脑区立体定位给予HMGCR-甲羟戊酸（mevalonic acid，MVA）代谢通路中间产物香叶基香叶醇（geranylgeraniol，GGOH）后，发现给药组的糖水偏好率相较于模型给溶剂组明显增加，TST中的不动时间明显减少。且正常小鼠海马脑区给予GGOH，不会引起糖水偏好率和悬尾不动时间的改变，说明HMGCR的下游产物GGOH具有快速抗抑郁的效应。给予抑郁模型鼠海马脑区注射GGOH后，p-ERK/ERK没有明显改变，而p-p38/p38比值明显增加，p-JNK/JNK比值也增加，p-CREB明显增加，说明HMGCR-MVA-GGOH可以通过激活MAPKs-CREB通路发挥抗抑郁作用。 结论：小鼠抑郁模型中，海马脑区 HMGCR表达出现明显下调，补充HMGCR-MVA-GGOH通路的下游产物GGOH可以通过激活MAPKs-CREB通路来发挥抗抑郁作用，可能是HMGCR介导抗抑郁药改善小鼠抑郁样行为的分子机制。