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肺癌是全球癌症死亡的主要原因,其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%,主要包括肺腺癌(LUAD)和肺鳞状细胞癌(LUSC)。NSCLC存活率较低并且表现出组织学异质性。DNA甲基化作为一种可遗传的、可逆的表观遗传修饰是创新的肿瘤生物标志物和治疗靶点。目的:通过对NSCLC患者DNA甲基化与总体生存时间进行两阶段全表观基因组关联分析,研究影响早期NSCLC患者预后的潜在甲基化生物标志物。对象与方法:整合来自5个国际合作中心的1230例早期NSCLC患者的甲基化数据,并分为发现集和验证集进行两阶段分析。结合来自癌症基因图谱(TCGA)的基因表达数据进行整合分析。本研究分别从全局、全表观基因组-戒烟交互作用、候选基因三个角度进行预后关联研究,使用方法包括相对熵、三次样条函数、Cox比例风险模型、分层分析、敏感性分析、随机森林和分类回归树等。研究结果:(1)从全局角度出发,本研究通过相对熵整合所有差异甲基化位点的信息,得到癌组织和癌旁组织的甲基化分布差异,并发现这个差异与肺腺癌的总体生存时间存在非线性关系。(2)基于全表观基因组的DNA甲基化-戒烟交互作用分析,发现了一个肺腺癌特异性CpG位点(cg02268510),该位点的甲基化可以显著改变戒烟对肺癌生存的影响。(3)通过对候选基因家族EGLN1-3的甲基化位点进行分析,发现一个潜在标志物cg25923056的甲基化与肺腺癌预后有关,并与EGLN2表达相关,并且研究发现EGLN2-HIF1A交互作用影响肺腺癌的预后。研究结论:无论是单位点分析还是全局分析都显示DNA甲基化通过不同的机制影响早期NSCLC的预后。(1)全局甲基化差异与肺腺癌的总体生存时间之间的非线性关系的潜在机制仍需要进一步探索。本研究为表观研究提供了一个新的思路,从全局的角度分析甲基化与预后的关系。(2)对于cg02268510低甲基化的LUAD患者,戒烟对其生存显著有益。这些结果不仅可能影响诊断后的戒烟行为,而且对研究可能的甲基化特异性靶向药物也有帮助。(3)EGLN2-HIF1A的DNA甲基化是LUAD预后的潜在标志物,解释了肺腺癌的一些分子机制,并为在治疗中进一步开发HIF-1α抑制剂提供了潜在的可逆治疗靶点。