肺纤维化是一种进行性的肺间质性疾病,往往伴随致命的呼吸困难。然而,由于常规抗炎和免疫抑制策略的联合治疗并没有明显改善预后,甚至增加了患者的死亡率,因此迫切需要开发新的药物及其制剂。粉防己碱又名汉防己甲素,是中草药粉防己的主要活性成分,已被临床应用于风湿病、肺癌、矽肺等疾病的治疗,但是其片剂溶解度差、口服不易吸收、生物利用度低,疗效并不理想。此外,由于粉防己碱药理作用广泛,长期用药后容易在肝脏内积累,难以满足肺纤维化治疗的安全性和有效性用药要求。本研究开发了粉防己碱-羟丙基-β-环糊精分子包合物并应用于吸入治疗肺纤维化。环糊精是一种无毒辅料,口服、静脉和吸入给药耐受性好,其微观结构使环糊精能够与亲脂性有机化合物形成非共价包合物,提高它们的水溶性和稳定性。通过溶液搅拌-冷冻干燥法制备粉防己碱-羟丙基-β-环糊精包合物,并使用差示扫描量热法、X射线衍射、傅里叶变换红外光谱表征所得产物。使用相溶解度图确定包合物的化学计量比为1:1和表观稳定常数为83.12 M-1。将粉防己碱-羟丙基-β-环糊精包合物半成品加入生理盐水中进行高压均质化。透射电镜测试结果表明,高压均质化产生的纳米粒子直径为50 nm左右。纳米悬浮液被空气压缩雾化器雾化成可吸入雾滴,并通过咬嘴适配器吸入气溶胶,考察了包合物的释放特征、体外肺部沉积特点、肺组织分布和生物利用度。随后,借助博来霉素诱导肺纤维化动物模型验证了可吸入性粉防己碱-羟丙基-β-环糊精包合物制剂的治疗效果。动物实验中监测了动物的存活率、肺内羟脯氨酸含量、蛋白表达以及肺组织病理学。结果表明,吸入粉防己碱-羟丙基-β-环糊精包合物可以提高术后存活率,减轻炎症和纤维化,减少肺部羟脯氨酸的积累,同时限制纤维化发展过程中的蛋白表达。因此本研究认为,雾化吸入粉防己碱-羟丙基-β-环糊精纳米悬浮液可以达到最佳的治疗肺纤维化的效果。雾化治疗己被认为是一种将药物输送到肺病变部位的合适的非侵袭性给药方法,通过肺部给药来提高粉防己碱治疗效果的同时又可以降低药物的全身暴露量和副作用。基于相似理论,我们又尝试开发了一种粉防己碱-溶菌酶复合物,并利用荧光光谱法对复合物的稳定性进行了评价,以确定溶菌酶在递送粉防己碱药物中的潜在应用。分子模拟研究表明,粉防己碱-溶菌酶复合物自由结合能为-5.36kcal/mol。疏水作用稳定了药物-蛋白偶联,在药物-蛋白复合物的形成中起着重要作用。采用喷雾干燥法制备吸入型粉雾剂并借助粉体流变仪考察喷雾干燥微粒的粉体性能,用级联撞击采样器测量微粒的空气动力学参数。扫描电镜观察发现,粉防己碱-溶菌酶粉末呈皱褶球状,并具有合适的质量中值空气动力学直径(4.94μm)。上述实验结果表明,这种淀粉样纤维蛋白有可能应用于粉防己碱的肺部递送,并达到局部缓释以增强肺纤维化的治疗效果。