众所周知,由肽介导的蛋白质之间识别和相互作用的生物分子现象普遍存在于细胞信号通路中。此外,单体蛋白分子内部的一小段肽序列还可采用一种所谓的“自结合(self-binding)”途径来调节其母体蛋白的生物学功能。这里,我们称这类肽段为“自结合肽(self-binding peptides)”,它一方面与靶标蛋白发生特异性识别、结合和解离来动态行使生物职能,另一方面又通过柔性的连接环(linker)与该蛋白在一级序列上连为一个整体。因此,自结合肽可以视为一种跨越“折叠(folding)”和“结合(binding)”的新型生物分子现象。自结合肽在生命世界中表现出广泛而多样的生物学功能,常常作为功能调节元件参与到细胞调控机制中,并采用快速精细的分子机制与靶标蛋白发生短暂可逆的相互作用。在本课题中,我们在结构水平对自结合肽的热力学性质和动力学行为开展系统研究,阐明决定自结合肽生物学功能的分子机制。本文以自结合肽这个主题开展了一系列研究工作,我们首先对自结合肽进行概念定义,并在此基础上研究自结合肽究竟是“折叠”、“结合”、还是介于二者之间的生物现象。通过分子模拟、结合自由能计算等分析方法,巧妙的对比研究了自结合肽系统与对应的“人工”肽/蛋白质复合物系统中自结合肽与靶标的识别作用模式。研究发现,自结合肽是一种介于折叠和结合之间的,但明显偏向于结合的生物分子现象。然后为了阐明自结合肽与靶标结合过程的分子机制,采用长时程分子动力学(molecular dynamics)模拟方法重现了自结合肽从自由状态到结合靶标的全过程,并系统调查了该过程的结构和热力学性质。通过模拟提出了自结合肽与其靶标识别和作用的双步结合模型(two-step binding model):在第一步的随机弥散搜索过程中,非特性的长程静电吸引和去溶剂化作用推动自结合肽靠近其结合口袋而被势能阱约束;第二步较为耗时,自结合肽通过小范围构象调整来优化其与靶标界面的非键网络,该过程主要由特异性的化学力推动,最终达到复合物的最优结构。我们最后设计研究突变连接环序列及修饰靶标蛋白对自结合肽机制的影响。选取几个有实验数据支持的自结合肽系统进行修饰前后对照分析。研究发现,改变连接环的结构特点主要影响了自结合肽结合过程中克服扭转势垒的难易程度,而修饰靶标蛋白能够改变其与自结合肽结合的亲和力大小。