论文部分内容阅读
针对国内外固体口服多晶型制剂临床疗效差异显著的现象,本研究从制剂晶型判别、晶型稳定性研究、制剂成分分布、体外溶出及外包装鉴别方面剖析了硫酸氢氯吡格雷片(CBT)和卡马西平片。主要内容如下：(1)采用激光共聚焦显微拉曼光谱仪(LMRS)和聚类分析法(CA)判别出国内三厂家8批CBT为Ⅰ晶型,国外3批为Ⅱ晶型。定性模型法建立的不同晶型的鉴别模型能快速识别出假药和阴性样品,并判别出制剂的晶型,且灵敏度、专属性、阴性预报性和检出效率均良好。(2)制备卡马西平Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ晶型,采用X-射线衍射仪(XRD)和激光显微共聚焦拉曼光谱仪(LMRS)表征,通过CA判别出4批卡马西平片均为Ⅲ晶型,采用定性模型法建立能快速识别出阴性样品,并建立卡马西平片晶型的定性鉴别模型。(3)采用LMRS研究硫酸氢氯吡格雷(CB)Ⅰ、Ⅱ晶型,卡马西平Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ晶型在高温、高湿和光照条件下的相互转化,确定各晶型能稳定存在的环境。采用HPLC研究各晶型及其制剂在不同环境中的降解杂质。(4)通过采集国产CBT和进口CBT表面区域的拉曼光谱图,经适当预处理,选取DCLS、PCA、MCR-ALS不同数据处理方法对药片表面进行拉曼成像,发现MCR-ALS分析得到的成分数量与PCA分析结果一致,且能得到各成分的拉曼对照图谱。(5)通过测定CB在各缓冲液的溶解度及其片剂在各缓冲液中的溶出曲线,确定了CBT一致性评价方案。采用实时光纤溶出仪比较了CBT仿制药与原研药体外溶出的一致性,采用f2因子法比较在5种介质中多个时间点的溶出度曲线,发现仿制药在pH2.0盐酸缓冲溶液、pH4.0醋酸盐缓冲溶液和水中均与原研药不相似。(6)采集CBT药品包装上不同颜色油墨的拉曼光谱图,并建立赛诺菲公司CBT铝塑板上黑色字样的拉曼光谱一致性检验模型,检验假药包装盒,发现假药的包装盒与赛诺菲公司的完全一致,但铝塑板有区别,建立的模型能用于快速筛选出市场上伪造赛诺菲公司生产的CBT假药。