药物不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR)是一个严重的临床药理学和毒理学问题,造成了巨大的医疗和社会负担,也是导致目前新药研发失败的两个主要原因之一。不幸的是,由于目前的实验技术的局限性,在对大多数常见的药物不良反应的系统分析和机制理解上,没有一个可重复的方法。药物不良反应分类系统(Adverse Drug Reaction Classification System,ADReCS)是国际上首个ADR本体论知识库,是开展系统药物毒理学研究的基础。它提供标准化和层级关系结构化的ADR术语,依据其层级关系组织成一个包含四个层级的层级树的同时分配了唯一的数字ID。从数据的扩增和功能的扩展两方面进一步完善了 ADReCS。相较于上一个公开版本,本论文增加了 1,044个药物、303个标准ADR术语、1,433对ADR-蛋白关系,也新增了 1,330条ADR严重程度等级范围信息,这在国际上ADR术语数据库是首个应用。更新后,ADReCS包含6,847个标准ADR术语和61,113个同义词,覆盖2,399个单一活性成分药物和202,479对药物-ADR关系。此外,还开发了基于ADR相似性或结构相似性的药物检索工具。ADReCS将为开展系统药物毒理学基础与应用研究,以及高通量计算机辅助药物设计提供数据支持。为开展基于药物-基因调控网络的系统药物毒理学研究,本论文从连接图(Connectivity Map,CMap)转录组大数据中挖掘了药物作用下显著性差异表达基因,并考察了不同分类药物作用下基因差异表达情况及其在不同细胞的分布。结果表明,抗肿瘤和免疫调节药物引起扰动的基因数目较多,但对单个基因的扰动并不强烈。药物在其靶器官部位引起的基因扰动强烈程度多数高于所有药物在该部位平均水平。这些结果可以辅助ADR的预测和机制研究。为阐明基因与ADR之间是否存在稳定关联并合理地定量描述这种关联,本论文开展了基于药物调控的基因关系与药物引起的药物不良反应进行关联分析,发现相似的ADR关联基因倾向于导致相似的即相同系统的ADRs。这表明基因表达水平的变化与ADRs的发生紧密相关,基因-ADR关联能够作为ADR预测和机制研究的核心和切入点。本论文提出了一个改进的朴素贝叶斯复杂网络模型,通过解决药物-基因-ADR相互作用的大数据来实现高通量药物安全性分析。该模型可以在1,156个标准ADRs的大尺度下,整合ADR发生频率和ADR严重程度,从头评估一个药物的安全性。本论文也首次设计开发了一个毒性分数(Toxicity Score)来表征药物的总体安全性。该模型被进一步部署为一个网络服务器——药物不良反应警戒器(Adverse Drug Reaction Alert-gene,ADRAlert-gene,http://bioinf.xmu.edu.cn/ADRAlert/gene),提供实时、在线、交互式的药物安全性评估。在服务器中,还确定了 3,807,631对基因-ADR的关联及其强度,为基于基因调控网络系统探索药物安全的机制研究提供了数据支持。基于这些数据,本论文总结出了一个普适于不同临床ADRs的系统药物毒理学研究方法。在随后的案例研究中,通过构建基因相互作用网络、提取核心子网络等分析,发现了过敏症状的6个潜在靶点。综上所述,本论文研究通过系统的药物安全基础和应用研究,为安全药物治疗的临床药物遗传测试的优先排序提供了新的见解。我们希望通过减少临床试验中的药物安全问题,从而提高新药研发的成功率,也为未来的个体化药物治疗奠定了基础。