目的：本研究选用地西泮作为模型药物，薄荷醇为促吸收剂，初步考察了薄荷醇对其经鼻的吸收特点、药动学及生物利用度、药效学、毒理学等的影响。研究的内容主要包括：(1)地西泮的鼻腔吸收和薄荷醇对其吸收的促进作用，考查其鼻腔吸收的特点；(2)地西泮单独鼻腔给药、与薄荷醇配伍鼻腔给药后地西泮药动学特征、生物利用度的改变及脑脊液的分布特点，考察薄荷醇对地西泮鼻腔给药药动学参数及生物利用度的影响；(3)地西泮单独鼻腔给药和地西泮与薄荷醇配伍鼻腔给药后的药效学特点，探讨薄荷醇对地西泮鼻腔给药药效学的影响；(4)考察地西泮与薄荷醇配伍鼻腔给药的鼻纤毛和粘膜毒性，探讨地西泮鼻腔给药的可行性。 方法：1在体鼻腔吸收试验 建立家兔在体鼻腔循环吸收的动物模型，用吸收速率常数K、吸收半衰期T1/2及药物吸收百分率为指标，研究地西泮的浓度、吸收促进剂薄荷醇对地西泮鼻腔吸收的影响。 2地西泮鼻腔吸收的生物利用度试验 以家兔为试验对象，利用高效液相色谱(HPLC)为测定手段，研究地西泮单独鼻腔给药、地西泮和薄荷醇配伍鼻腔给药、地西泮灌胃给药、地西泮静脉给药后地西泮的血药浓度变化，计算药动学参数和相对生物利用度。 3地西泮滴鼻液药效学初步研究试验 以小鼠为试验对象，采用经典的药效学试验：最大电休克发作阈值实验、士的宁发作阈值实验、与巴比妥类药物的协同作用实验，评价地西泮单用和地西泮与薄荷醇伍用的镇静催眠及抗惊厥作用。 4地西泮滴鼻液对鼻粘膜及纤毛的毒性试验 4.1以在体蟾蜍上颚模型为评价方法，考察地西泮单用、地西泮与薄荷醇伍用时，对蟾蜍上颚纤毛持续摆动时间、纤毛持续运动百分率、纤毛输送速率和蟾蜍上颚粘膜形态的影响。 4.2以家兔鼻腔纤毛和鼻粘膜细胞为研究对象，考察地西泮单用、地西泮与薄荷醇伍用给药1w和停药1w后，对家兔鼻纤毛形态结构的影响和鼻粘膜细胞的毒性，鼻纤毛的形态结构和细胞毒性的恢复情况。 结果：1在体鼻腔吸收试验 地西泮浓度在0.25g·L-1～1.00g·L-1时，随着地西泮浓度的增加，药物的K值增加不明显，吸收半衰期T1/2及药物吸收百分率变化不大；薄荷醇的含量为0.1％～0.4％时均能够促进地西泮的在体鼻腔吸收(K均增加)，在此范围内，随着薄荷醇含量的增高，K反而下降。 2经鼻给药的生物利用度 鼻腔给药后，地西泮吸收十分迅速，地西泮单用组的血浆、脑脊液药物浓度均在5min内达峰值；伍用薄荷醇后，血药浓度和脑药浓度达峰时间提前，和地西泮单用相比，有非常显著性差异(P＜0.01)。 3地西泮滴鼻液药效学初步研究试验 在最大电休克发作阈值实验中，地西泮与薄荷醇配伍鼻腔给药后可降低惊厥及全身强直性惊厥的百分率，差异无显著性(P＞0.05)；在士的宁发作阈值实验中，与阳性对照组比较，鼻腔给予地西泮在延长士的宁所致小鼠惊厥潜伏期、降低惊厥百分率和死亡率上，差异无显著性(P＞0.05)；地西泮各组能降低异戊巴比妥所致小鼠睡眠潜伏期的作用，与溶剂对照组比较均有显著性意义(P＜0.05)；在再入睡试验中，地西泮剂量大于5.0mg·kg-1各组与溶剂对照组比较，均有非常显著性差异(P＜0.01)。 4地西泮滴鼻液的鼻粘膜及纤毛毒性试验 4.1在体蟾蜍上颚粘膜的动物试验中，地西泮单用组、地西泮与薄荷醇伍用组的纤毛持续摆动时间分别为(597.4±70.2)min和(606.2±55.4)min；纤毛持续运动百分率分别为82.8％和84.1％。 4.2病理组织切片显示：地西泮单用组和地西泮与薄荷醇伍用组鼻腔给药1w后，大鼠鼻粘膜细胞上皮层厚度无明显改变。停药1w后，光学显微镜观察纤毛受损的情况有所恢复，病理组织切片显示上皮下区域腺体增生及淋巴细胞浸润现象减轻。 结论：1地西泮鼻腔吸收的机制为被动扩散；添加薄荷醇后，K值增大，0.2％薄荷醇更能够促进地西泮的鼻腔吸收。 2地西泮经鼻给药吸收迅速，伍用薄荷醇后达峰时间提前，峰浓度增加明显，血药浓度时间曲线下面积(AUC)增大，在脑脊液的分布量增多。 3地西泮经鼻给药能发挥迅速发挥镇静催眠和抗惊厥、抗癫痫作用，且药效与给药浓度成剂量-效应关系；伍用薄荷醇后，地西泮的药效增强。 4地西泮单独鼻腔给药、薄荷醇单独鼻腔给药、地西泮和薄荷醇配伍鼻腔给药后，对纤毛和粘膜的毒性轻微且毒性具有可逆性。