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背景与目的:神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms,NENs)是可发生于全身多个器官的高度异质性肿瘤,如胃肠道、肺、甲状腺、肾、垂体等部位,起源于神经内分泌细胞和肽能神经元,特点是能分泌、储存肽和不同的神经胺。胃肠胰神经内分泌肿瘤(Gastrointestinal pancreatic neuroendocrine neoplasms,GEP-NENs)是NENs中最常见,约占70%。近年来,随着消化内镜的普及应用以及组织病理学诊断技术的提高,胃神经内分泌肿瘤(Gastric neuroendocrine neoplasms,G-NENs)的发病率也显著上升,约占GEP-NENs 30%。近年来,国内对G-NENs报道逐渐增多,但仍缺乏多中心大样本的调查研究且G-NENs临床表现复杂多样,易漏诊、误诊,延误最佳治疗时机。同时在目前众多研究中胃神经内分泌肿瘤多与胃肠胰神经内分泌肿瘤混杂在一起研究讨论,缺少G-NENs单独研究。生长抑素(somatostatin,SST)是一种广泛存在于人体各器官,对内分泌、外分泌、旁分泌及自分泌均起作用的调节肽,在细胞增殖、血管生成及诱导细胞凋亡等方面具有抑制作用。近年来,生长抑素及其类似物(Somatostatin analogues,SSA)在神经内分泌肿瘤的抑制作用越来越得到人们的关注和认识。随着SSTR克隆技术的发展,生长抑素受体家族(SSTR1-SSTR5)广泛存在于胃肠道神经内分泌肿瘤的细胞膜上并表达。但目前生长抑素受体各亚型在胃神经内分泌肿瘤中的表达及作用机理未完全证实,治疗效果个体化差异较大。我们有理由推测生长抑素类似物治疗效果不佳,与内源性生长抑素受体表达缺失或者表达量及亚型组合有关,深入探究SSTRs与胃神经内分泌肿瘤的关系,显得尤为重要,这也将为该肿瘤的诊断和治疗提供新的思路和方法。因此本课题拟分两部分,第一部分阐述胃神经内分泌肿瘤的临床病理特征及预后分析;第二部分阐述SSTR2、SSTR5在胃神经内分泌肿瘤中的表达特点及预后分析。第一部分:188例胃神经内分泌肿瘤临床病理特征及预后分析目的:回顾性研究188例胃神经内分泌肿瘤患者的临床病理资料,以提高对该疾病的认识及诊治水平,深入探究该肿瘤临床病理特征及预后关系。方法:收集并整理2012年1月至2018年1月期间在郑州大学第一附属医院确诊并治疗的胃神经内分泌肿瘤患者的临床资料,共纳入研究对象188例。统计分析患者的性别,年龄,首诊科室,临床症状,影像学检查,内镜检查,肿瘤分级,免疫组化特征,治疗方式及随访资料。结果:188例胃神经内分泌肿瘤患者中,男106例、女82例,男女比例1.3:1;发病年龄31～91岁;首诊科室以消化内科(78.5%,)居多;临床表现无特异性,以腹痛腹胀(50.6%,95/188)最常见;影像学CT检查检出率(75.5%,107/142)较高,内镜活检加病理学检查能确诊;肿瘤分级包括G1～G3级(G1占41.5%,G2占42.5%,G3占16%)。188例G-NENs患者免疫组织化学染色检测结果显示:188例行Ki-67检测,≤2%有78例,2%～20%有80例,>20%有30例;172例行CD-56检测,阳性占148例;169行Syn检测,阳性占164例;156例行CgA检测,阳性占106例。188例G-NENs患者治疗方案主要包括手术根治、内镜切除和化疗,66例行根治性手术治疗,93例行内镜下切除,19例行化疗,10例行姑息保守对症治疗。单因素分析显示,年龄、肿瘤直径、浸润深度、肿瘤分级与胃神经内分泌肿瘤患者预后显著相关。多因素分析显示,肿瘤分级是胃神经内分泌肿瘤患者预后的独立危险因素。结论:1 G-NENs临床表现无特异性,确诊依靠病理诊断。2在G-NENs中肿瘤直径,浸润深度,肿瘤分级与其预后密切相关;肿瘤分级是其预后的独立危险因素。第二部分:SSTR2、SSTR5在胃神经内分泌肿瘤组织中的表达及预后分析目的:检测生长抑素受体亚型SSTR2、SSTR5在胃神经内分泌肿瘤组织中的表达,探究其与胃神经内分泌肿瘤临床病理特点的关系以及对临床预后判断的价值,为该肿瘤的靶向治疗提供新的思路及证据。方法:选取66例胃神经内分泌肿瘤手术切除的组织标本与12例癌旁组织标本进行对照,采用免疫组织化学S-P法检测SSTR2、SSTR5蛋白表达情况,染色后按着色细胞百分数进行评分判定,对SSTR2、SSTR5的表达与胃神经内分泌肿瘤临床病理特点,相关免疫组化分子及预后进行统计学分析。结果:1在G-NENs组织中SSTR2、SSTR5阳性表达率分别为48.5%(32/66)和65.2%(43/66),与癌旁组织中SSTR2、SSTR5阳性表达率25.0%(3/12)和25.0%(3/12)相比,差异有统计学意义(P=0.046、0.018)。2在G-NENs组织中常见免疫组化分子CK-8,CD-56,CgA和Syn 阳性表达率分别为 82.0%(50/61),75.8%(50/66),65.9%(29/44)和 97.0%(64/66)。3 SSTR2表达与G-NENs患者中肿瘤分级、SSTR5、Ki-67密切相关,差异有统计学意义(P=0.005、0.032、0.002);SSTR5表达与G-NENs患者中肿瘤分级、SSTR2、Ki-67、CD-56密切相关,差异有统计学意义(P=0.028、0.032、0.011、0.008)。4 SSTR2表达与G-NENs患者预后密切相关,SSTR2阳性组的3年生存率为82%,SSTR2阴性组的3年生存率为35%,差异有统计学意义(P=0.002)。在SSTR2阳性组中,SSTR5、CD-56、Ki-67与G-NENs患者预后密切相关,差异有统计学意义(P=0.000、0.000、0.01)。在 SSTR2 阴性组中,SSTR5、CD-56与G-NENs患者预后密切相关,差异有统计学意义(P=0.003、0.029)。在肿瘤分级G3组中,SSTR2表达与G-NENs患者预后密切相关,差异有统计学意义(P=0.037)。5 SSTR5表达与G-NENs患者预后密切相关,SSTR5阳性组的3年生存率为83%,SSTR5阴性组的3年生存率为76%,差异有统计学意义(P=0.000)。在SSTR5阳性组中,肿瘤分级、SSTR2、CD-56、Ki-67与G-NENs患者预后密切相关,差异有统计学意义(P=0.012、0.002、0.000、0.001)。在肿瘤分级G3组中,SSTR5表达与G-NENs患者预后密切相关,差异有统计学意义(P=0.001)。6多因素分析SSTR2、SSTR5是G-NENs患者的独立预后因素。CD-56是SSTR2阳性组、SSTR2阴性组、SSTR5阳性组中G-NENs患者的独立预后因素。结论:1在G-NENs中SSTR2、SSTR5与其发生、发展密切相关。2 SSTR2、SSTR5与G-NENs患者预后相关,且提示改善预后。全文结论:1 G-NENs临床表现无特异性,确诊依靠病理诊断。2在G-NENs中肿瘤直径,浸润深度,肿瘤分级与其预后密切相关;肿瘤分级是其预后的独立危险因素。3在G-NENs中SSTR2、SSTR5与其发生、发展密切相关。4 SSTR2、SSTR5与G-NENs患者预后相关,且提示改善预后。