背景及目的：糖尿病的患病率逐年上升,成为当今威胁人类健康的重要慢性疾病之一。据IDF统计,2011年全球糖尿病患病总人数达3.66亿,预期至2030年将增加至5.52亿(患病率达7.7%),而这其中又以亚洲地区的增长速度最为突出。最新流行病学调查研究显示,我国成人糖尿病患病率已达11.6%,总患病人数达1.14亿,跃居世界第一位。2型糖尿病占糖尿病患病总数的90%,主要表现为胰岛p细胞功能受损以及胰岛素抵抗。传统的口服降糖药以及胰岛素注射等方式虽然能够有效地改善糖尿病患者高血糖状态,却不能修复或补充受损的胰岛μ细胞,从根本上延缓疾病的进展。修复受损的胰岛μ细胞、增加胰岛p细胞的数量、改善机体胰岛素抵抗状态,成为治疗糖尿病的理想途径。在糖尿病发病初期针对病理生理学发病机制进行防治,可以在有效改善患者血糖谱的同时改善机体胰岛素抵抗状态,延缓疾病的进展及相关并发症的发生。Betatrophin是一种由193个氨基酸组成的内分泌蛋白,高表达于胰岛素受体拮抗剂S961诱导的严重胰岛素抵抗小鼠模型肝脏组织内,并能以剂量依赖的方式促进小鼠胰岛p细胞大量增殖。因其能促进胰岛p细胞增殖并参与机体血脂调节等不同作用,分别被命名为：betatrophin、ANGPTL8、RIFL以及Lipasin等。目前研究结果表明,人体血清betatrophin浓度与糖尿病、肥胖以及血脂谱之间的关系仍然存在诸多分歧。部分临床研究发现糖尿病、胰岛素抵抗以及血脂异常患者循环血清betatrophin浓度发生改变,并随着种族以及人群差异其变化趋势不尽相同；与此同时,一些基础研究却发现betatrophin并不能刺激体外培养的人类胰岛p细胞增殖,不参与人体血糖稳态的调节。作为一种新发现的促代谢因子,betatrophin在新诊断的中国2型糖尿病患者体内的表达情况仍未被阐明,循环血清betatrophin浓度与血糖、血脂、胰岛素抵抗以及各代谢指标的关系也不明确,betatrophin可否作为预测2型糖尿病的一个生化指标,这些问题都亟待解决。有鉴于此,本研究通过探讨了新诊断的2型糖尿病患者与非糖尿病人群循环血清betatrophin浓度及其与各代谢指标的相关关系,旨在寻求betatrophin与2型糖尿病、胰岛素抵抗以及其他代谢参数之间的关系,并探索betatrophin浓度对中国人群2型糖尿病的可能预测作用,以期为临床以及基础研究提供依据。方法：本研究共纳入131例研究对象,其中新诊断2型糖尿病患者73例,男性38例,女性35例,均来自于广东省广州市南方医科大学珠江医院内分泌科2014年8月至2014年12月的门诊及住院病人；另外按照年龄、性别、体质指数(BMI)匹配,入选了58例非糖尿病受试者作为对照,其中男性31例,女性27例,均来源于同时期南方医科大学北(?)医院体检中心。糖尿病组和对照组分别按照BMI各分为正常体重(BMI<24kg/m2)、超重(24kg/m2≤BMI<28kg/m2)以及肥胖(BMI≥28kg/m2)三个亚组。排除：1)正在接受口服降糖药治疗以及合并大血管病变的2型糖尿病(T2DM)患者；2)近1个月内服用过可能影响血糖和血脂药物的患者；3)其他类型糖尿病患者；4)病毒性肝炎、肝衰竭、肿瘤、严重精神障碍、接受血液透析的慢性肾功能不全、充血性心力衰竭及其他严重疾病的患者。该项目符合赫尔辛基宣言伦理准则标准并获得珠江医院伦理委员会同意,所有患者均签署知情同意书。采用体格检查以及问卷调查表格的形式,由经过统一培训的医务人员收集受试者的一般人口学资料,包括现病史、既往史、家族史以及用药史等。详细询问每位受试者近半年来有无稳定或不稳定型心绞痛病史、心肌梗塞病史、脑卒中或其他脑血管意外病史,以排除不合格的患者；询问患者吸烟史(每日吸烟量、持续时间)、饮酒史(每日饮酒量、持续时间)、高血压病史、血脂异常病史；询问患者既往用药史。由经过统一培训的医务人员对每位受试者行体格检查,记录受试者体重、身高、血压、腰围、臀围以及心率等。采集所有受试者清晨空腹(禁食12小时)肘前静脉血液标本3.0ml,常温静置2小时,离心机分离血清(2000-3000转/分,20min),自然凝固10-20min后,提取血清于EP管内,编号、封口后置于-80℃低温冰箱保存,以待检测指标时使用。检测每位受试者空腹血糖(FPG)、胰岛素(FINs)、C-肽、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)以及尿酸(UA)水平。采用稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、稳态模型胰岛素分泌指数(HOMA-%p)以及定量胰岛素敏感性检测指数(QUICKI)评价β细胞功能。HOMA-IR的计算公式为：胰岛素(mIU/1)*血糖(mmol/1)/22.5(胰岛素和血糖采用的单位下同)；HOMA-%β的计算公式为：20*胰岛素/(血糖-3.5)；QUICKI指数=1/[log(FINs) l+log(FPG)] (FINs单位采用μU/ml, FPG单位采用mg/dl)。血清Betatrophin浓度采用中国武汉伊艾博科技有限公司生产的ELISA试剂盒测定(中国武汉,产品批号No.E11644h),严格按照说明书的指示对每份血样重复测量两次,变异指数大于15%的样本弃除。在450nm波长下采用酶联仪检测各样本分光光度值(OD),每份标本检测两次,取平均值计算最终OD值。以标准物的浓度为横坐标,平均OD值为纵坐标,绘制标准曲线。依据标准曲线计算出每份血样betatrophin的浓度。统计学运用SPSS 20.0软件进行统计分析。K-S检验用于检测资料的正态性与否。正态分布的定量资料采用x±s表示,组间比较采用两独立样本t检验或者ANOVA方差分析；非正态分布的资料采用中位数及四分位间距表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以百分数表示,组间比较采用x2检验及趋势分析。采用Pearson相关分析分析betatrophin与各代谢指标的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。采用人工受试者曲线分析血清betatrophin浓度对2型糖尿病的预测作用。采用Youden指数评估最佳切点,Youden指数的计算公式为：特异性+敏感性-1结果：第一节两组患者的一般临床资料对比本研究共纳入131例研究对象,2型糖尿病患者73例以及年龄、性别、BMI匹配的非糖尿病对照组58例。两组患者在年龄、性别、BMI、WHR、TG、LDL-C、 ALT.AST水平上均没有显著差异(P>0.05)。2型糖尿病组患者血清betatrophin浓度是对照组患者的1.8倍(中位数：747.12pg/ml vs.407.41pg/ml,P<0.001).第二节各亚组血清betatrophin浓度的表达情况2.1按照BMI指数将T2DM组、对照组各分为正常体重、超重和肥胖三个亚组：结果显示对照组中超重和肥胖患者血清betatrophin浓度显著高于正常体重者(中位数：肥胖的对照组vs.超重的对照组vs.正常体重的对照组：592.02pg/ml vs.501.57pg/ml vs.155.39 pg/ml, P<0.05),而T2DM组患者中仅肥胖患者betatrophin浓度升高(1003.28pg/ml)。肥胖的T2DM组患者血清betarophin浓度是对照组中正常体重者的6.5倍(中位数：肥胖的糖尿病患者vs.正常体重的非糖尿病患者：1003.28 pg/ml vs.155.29 pg/ml, P<0.001)。2.2按照腰围水平将T2DM组、对照组各分为腹型肥胖和非腹型肥胖两个亚组：结果显示腹型肥胖组患者血清betatrophin浓度显著高于非腹型肥胖组(中位数：腹型肥胖的糖尿病组vs.非腹型肥胖的糖尿病组vs.腹型肥胖的对照组vs.非腹型肥胖的对照组：1014.89pg/ml vs.551.17pg/ml vs.658.30 pg/ml vs.321.31pg/ml, P<0.05)。腹型肥胖的糖尿病患者血清betarophin浓度是非腹型肥胖对照组患者的3.2倍(中位数：腹型肥胖的糖尿病组vs.非腹型肥胖的对照组：1014.89pg/ml vs.321.31pg/ml, P<0.001)。第三节血清betatrophin浓度与各代谢指标的相关性3.1血清betatrophin浓度与血糖水平的相关性：对两组患者血清betatrophin浓度与各代谢指标行双变量相关分析,结果提示对照组患者血清betatrophin浓度与FPG水平正相关(P<0.05)；而在T2DM组中,betatrophin浓度与FPG没有相关性(P>0.05)。3.2血清betatrophin浓度与血脂水平的相关性：双变量相关分析显示,血清betatrophin浓度与TG、TC以及LDL-C水平无显著相关性(P>0.05),与HDL-C水平呈负相关(P<0.05),按照BMI水平分为6个亚组后,血清betatrophin浓度均与HDL-C水平呈负相关(P<0.05)。3.3血清betatrophin浓度与其他各代谢指标的相关性：双变量相关分析显示,对照组患者血清betatrophin浓度与WHR、FINs、C肽、HOMA-IR以及UA水平正相关,与QUICKI负相关(P<0.05)；而在T2DM组中,betatrophin浓度仅与年龄呈现出相关性(P<0.05)。第四节血清betatrophin浓度对2型糖尿病的预测作用采用ROC曲线评估血清betatrophin浓度对T2DM的预测作用。结果显示预测T2DM的血清betatrophin浓度最佳切点是501.23pg/ml,曲线下面积为0.82(95%CI,0.748-0.885,P<0.001),敏感性为83.56%,特异性为72.41%。结论：我们的横断面调查显示,相较于年龄、性别以及BMI匹配的对照组,2型糖尿病和肥胖患者体内血清betatrophin浓度显著上升。相比对照组,新诊断的2型糖尿病患者血清betatrophin浓度上升1.8倍,而肥胖的2型糖尿病患者其浓度是正常体重的对照组的6.5倍,腹型肥胖的2型糖尿病患者血清betarophin浓度是非腹型肥胖对照组患者的3.2倍。与此同时我们的研究首次发现健康人群以及2型糖尿病患者体内HDL-C水平与betatrophin呈负相关。通过ROC曲线分析,我们进一步发现betatrophin或可作为预测2型糖尿病的一个生化指标,其最佳切点为501.23pg/ml。鉴于目前已有的关于betatrophin在人体及动物实验的研究结果,结合本研究结果,认为中国新诊断的2型糖尿病患者血清betatrophin浓度升高；同时在新诊断的2型糖尿病以及健康人群中血清betatrophin与HDL-C水平呈负相关；另外,在中国人群中betatrophin或可作为预测2型糖尿病的一个生化指标。