随着近年来临床药物应用的日趋广泛以及药物种类的增加,药物导致的肾损伤也日趋增多。其中小管间质是最常受累的,并且间质性肾炎也已经称为导致慢性肾脏疾病CKD的主要原因之一。同时,在急性间质性肾炎的各类病因中,药物约占半数以上。但药物导致的急性间质性肾炎(DAIN)患者的临床症状复杂,若能及时辨别并撤除致病药物,大部分患者的肾功能可以恢复。但是也有部分患者肾功能延迟恢复或者病情迁延成慢性间质性肾炎(CIN)。因此,本研究第一部分总结DAIN患者的临床病理特点,并分析导致DAIN患者肾功能延迟恢复的因素。马兜铃酸肾病,一种较特殊的中药导致的肾间质损伤,表现为寡细胞浸润的肾间质纤维化。但临床工作中,有许多在原有慢性肾脏病(CKD)基础上发生马兜铃酸肾损害的病例,对于这部分患者的临床及预后报道相对较少。因此本研究第二部分总结单纯的马兜铃酸肾病患者的临床及病理特点,进一步针对在CKD基础上发生马兜铃酸肾损害的患者,分析其临床特点及预后。研究一:药物致急性间质性肾炎(DAIN)的临床病理观察目的:观察药物导致急性间质性肾炎患者的临床、病理特征。方法:选取03年1月至09年12月在全军肾脏病研究所经临床及肾活检诊断为药物导致急性间质性肾炎(DAIN)的患者。总结药物相关急性间质性肾炎的流行病学特征和临床病理特点。结果:共72例患者符合DAIN,男性41例,女性31例,发病年龄18～68岁,平均42.7± 11.7岁。抗生素是导致DAIN最常见的因素(61.1%),其次为NSAIDS(18.1%)。大多数患者以消化道症状(43.1%)为主诉,而三联征(皮疹、发热、关节痛)的发生率极低,11例(15.3%)无明显症状。起病时,46例患者达AKI-III期,17例患者达AKI-Ⅱ期,9例患者达AKI-I期。37例(51.3%)患者出现贫血,62例(86.1%)尿NAG酶升高,51例(70.8%)患者尿RBP升高。38例(52.7%)存在蛋白尿,9例(12.5%)发现镜下血尿。尿嗜酸细胞阳性占2.7%。病理上,肾小球未见明显异常,小管间质病变主要为肾小管刷状缘脱落(86.1%),小管炎(84.7%),小管再生(55.5%)。32例(44.4%)患者能在光镜下观察到肾间质嗜酸性粒细胞浸润。结论:抗生素是导致DAIN最常见的药物。DAIN患者消化道症状突出,但经典三联征发生率低,甚至部分患者无明显症状。病理上表现为不同程度的肾小管刷状缘脱落、小管炎及小管再生。研究二:肾功能延迟恢复的DAIN患者的特点目的:观察肾功能延迟恢复的DAIN患者的特点。方法:选取03年1月至09年12月在全军肾脏病研究所经临床及肾活检诊断为DAIN的患者。根据肾功能转归分组。Groupl(延迟恢复组):超过3月肌酐未恢复至正常的患者。Group2(急性恢复组):肌酐在3月之内即恢复至正常水平。比较两组患者在实验室检查、病理等方面的差别。结果:72例DAIN患者,54例(75%)肾功能急性恢复,18例(25%)肾功能延迟恢复。延迟恢复患者发病年龄明显大于急性恢复组(48.8±10.7 vs 40.6±11.4岁,P=0.009),就诊时间明显推迟(34.7±30.4vs 14.5±15.3 天,P<0.001);起病肌酐平均为 384.3±226.2umol/l,其中 AKI-I、II、III 期分别占 16.7%,33.3%,和50%,血尿酸平均324.7±176.9umol/l;与急性恢复组相比无明显差异。小管指标方面,RBP升高明显(32.2±19.6vs17.1±14.9Ing/l,P=0.004),而NAG异常、蛋白尿、尿沉渣阳性率在两组之间均无显著差异。两组患者在小管病变上无明显差别;但延迟恢复组患者肾间质炎细胞弥漫浸润以及嗜酸细胞浸润的发生率明显升高(88.8%vs 38.8%,P<0.001;72.6%vs 35.1%,P=0.006)。肾间质CD4/CD8阳性细胞计数也显著增加(591 ±256 vs 309± 135个/m2,P=0.007;478±227 vs 286±113个/m2,P=0.005)。在多因素回归分析中,发现血尿酸水平(OR=0.992,95%(CI:0.987～0.998,P=0.012)、尿RBP(OR=0.952,95%CI:0.907～0.998,P=0.041)、及肾间质嗜酸细胞浸润(OR=0.173,95%CI:0.032～0.928,P=0.041)是DAIN患者肾功能延迟恢复的重要的危险因素。结论:25%的DAIN患者肾功能延迟恢复,这部分患者发病年龄偏大,就诊时间延迟,尿RBP升高明显,肾组织较多炎细胞浸润;血尿酸、尿RBP及肾间质嗜酸细胞浸润是DAIN肾功能延迟恢复的危险因素。研究三:马兜铃酸肾病的临床病理特点目的:回顾性分析马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy,AAN)的临床病理特征。方法:纳入1995年至2010年期间在全军肾脏病研究所,根据临床及病理诊断为马兜铃酸肾病的79例患者。总结急性和慢性AAN患者的临床病理特征。分析与AAN患者eGFR下降速度相关的因素。结果:79例单纯马兜铃酸肾病患者,男性39例,女性40例,年龄18~69岁。急性AAN共9例,慢性AAN共70例。慢性AAN患者中,平均47.4± 12.1岁,男女比为31:39;服药长度中位时间730天;自服药开始至出现症状的中位时间1095天;例服药开始至确诊的中位时间1460天;突出的临床表现是高血压33例(47.1%),夜尿增多21例(30%),乏力17例(24.3%),而急性AAN中,男女比8:1,主要表现为胃肠道症状。实验室检查方面,慢性AAN组贫血占80%,尿NAG和RBP异常分别占86%和65.2%,低渗尿占73%;急性AAN组低尿酸血症和肾小管酸中毒发生率较高,分别占33.3%和44.4%;两组患者均表现为少量蛋白尿,尿蛋白电泳均以中小分子为主。病理上,慢性AAN主要表现为肾小管基膜增厚(84.6%)和间质血管病变(73.1%),而急性AAN主要表现为小管刷状缘脱落(100%)和裸膜(66.7%)。38例慢性AAN随访超过6个月,e-GFR下降速度与性别(r=-0.36,P=0.013)、蛋白尿(r=0.420,P=0.013)、RBP 水平(r=0.456,P=0.009)及尿糖阳性(r=-0.376,P=0.024)之间存在相关性。急性AAN组仅5例随访,肾功能大部分能改善,仅1例需要维持透析治疗。结论:急性AAN多以胃肠道症状为主诉,病理上主要表现为小管刷状缘脱落、裸膜,大多肾功能有所恢复;慢性AAN主要表现为高血压、夜尿增多,乏力,病理上主要表现为肾小管基膜增厚,间质纤维化,血管病变较重,预后较差,与患者性别及住院时尿蛋白、尿糖及尿RBP之间存在相关性。研究四:CKD基础上发生急性马兜铃酸中毒患者的临床特点目的:马兜铃酸肾病是因服用含有马兜铃酸的物质导致肾小管间质损害的一种疾病。既往人们对单纯的马兜铃酸肾病研究较多,但是在临床中有一些在原有CKD的基础上发生急性马兜铃酸中毒的案例。本研究旨在总结这部分患者的临床及病理特点。方法:选取2000年至2009年间在全军肾脏病研究所经病理及临床诊断为急性马兜铃酸肾损害的患者,根据既往有无肾小球肾炎病史分为两组,比较两组患者的临床及病理特点。结果:共18例急性马兜铃酸肾损害患者,其中13例原有肾小球肾炎,5例为单纯马兜铃酸肾损害。两组患者发病年龄无明显差别。在肾炎组,有6例出现消化道症状,另7例均无明显特殊临床症状,大多在肾小球肾炎复诊过程中发现血肌酐升高。单纯AAN组,1例因原发病复诊时发现肌酐升高,4例出现消化道症状,且有2例出现少尿。实验室检查方面,两组患者在发病肌酐、贫血、高血压及尿糖阳性率、尿RBP水平及尿渗量方面均无明显差异。但肾炎组患者血尿酸水平明显高于单纯 AAN 组(366.2±122.8 vs 218.0±125.8umol/l,P=0.037),尿蛋白及尿 NAG 酶明显升高(9.74±4.4 vs 1.38±1.01g/d,P=0.001 和 61.2±21.9 vs 27.4±15.8u/g.cr,P=0.007)。另尿蛋白电泳显示肾炎组患者尿液中大分子蛋白比例较高(25.0±6.32vs15.8±7.8%,P=0.029),而中分子蛋白比例无明显差异。肾炎组患者低钾的发生率明显低于单纯AAN患者(23.1 vs 83.0%,P=0.047),尿氨基酸定量也明显降低(310.7±173.7vs638.5±432.7mg/24h,P=0.036)。病理上,肾炎组患者小管刷状缘脱落和裸膜的发生率分别为92.3%和30.8%,另有15.4%的患者病理上能观察到小管基膜增厚扭曲,及不同程度的血管病变,两组患者在小管间质病变上表现类似。随访过程中,共12例患者肾功能恢复,肾炎组中肾功能恢复的比例稍高于单纯AAN组,但未达统计学差异(76.9 vs 40.0%,P=0.176)。结论:在CKD基础上发生急性马兜铃酸肾损害的患者表现为超大量蛋白尿,尿液中有较多大分子物质,且与单纯急性马兜铃酸肾病相比,低钾血症发生率及尿氨基酸水平较低,而病理上小管间质损害与单纯急性马兜铃酸肾病类似。因此,对于发生急性肾功能不全的CKD患者,应注意询问病史或者特殊用药史,有条件应尽可能行肾活检,避免马兜铃酸肾损害的漏诊。