论文部分内容阅读
感染性及创伤性疾病并发多器官功能障碍综合征(MODS)的主要发病机制是内毒素诱导产生过量炎症介质引起的炎症失控。单核-巨噬细胞的活化在诱导炎症反应中起关键作用。内毒素的主要活性成分LPS或其它致炎因素激活巨噬细胞释放大量炎症介质,包括TNF-α、IL-1β和IL-6等,引起机体自身组织损伤,导致过度的全身性炎症反应综合征(SIRS),最终导致MODS以至死亡。肺脏是公认的较早发生功能障碍的器官,LPS激活肺巨噬细胞产生炎症介质引起急性肺损伤(ALI)甚至急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。肺巨噬细胞包括肺泡巨噬细胞(AMs)、肺间质巨噬细胞(PIMs)和肺血管内巨噬细胞。近年来的研究表明,在内毒素血症时,PIMs更早受到LPS的攻击,其吞噬功能、对补体的趋化作用及产生氧自由基的能力明显强于AMs,在肺组织炎症反应中起重要作用。 胆囊收缩素(cholecystokinin, CCK)最早发现于肠道并作为胃肠激素调节胆囊的收缩和胰腺的生长分泌功能,后来的研究发现CCK广泛存在于中枢和周围神经系统,作为神经递质或调质发挥重要作用。CCK在体内存在多种活性形式,包括4、8、33、39和58肽等,其中八肽胆囊收缩素(CCK-8)是存在于小肠、血液和中枢神经系统最重要的活性形式。多年来本室对CCK-8的抗炎及抗休克作用进行了系列研究。在内毒素休克时,CCK-8可抑制TNF-α、IL-1α和IL-6等促炎细胞因子的产生;体外实验也表明CCK-8可剂量依赖性地抑制LPS诱导PIMs TNF-α的产生、sCD14的释放及mCD14的表达。形态学观察也证实了CCK-8可减轻内毒素休克大鼠的肺、脾和肝的组织损伤程度,表明CCK-8具有明显的抗炎及抗休克作用,但其抗炎作用的受体及信号转导机制尚不清楚。CCK要发挥其生物学作用,首先要和存在于其靶细胞表面的CCK受体结合,CCK受体属于G蛋白偶联受体,在体内分布十分广泛。根据其对内源性配基亲和力的不同可分为CCK-AR和CCK-BR两种亚型。我们新近的研究发现,在大鼠肺组织、心肌组织和脾细胞均有CCK-AR和CCK-BR mRNA的表达,而且LPS可诱导其表达上调。提示CCK-8可能通过与其受体相互作用,