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强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis, AS)在中国人群发病率约0.3%。AS是一种复杂性状疾病,现已证实AS与6号染色体上HLA-B27基因强相关,除此之外通过全基因组连锁和关联分析,提示染色体上其它区域还存在很多强关联性的易感基因。类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种常见疾病,世界平均患病率为1%左右,在中国的患病率为0.1%-2%。通过家系、双生子研究证明,遗传因素在这两种疾病的发病机理中均发挥了重要作用。随着人们对AS和RA抗体谱的深入认识,提出了瓜氨酸相关自身免疫系统概念,此系统可能在AS和RA的发病和发展过程中起重要作用,并且与病情和预后有关。催化肽中精氨酸残基转化成瓜氨酸残基的过程叫做瓜氨酸化。瓜氨酸化由肽基精氨酸脱亚胺酶(peptidylarginine deiminase, PADI)完成。PADI4最早在日本人中报道与RA存在强关联。PADI4基因单核苷酸多态性位点在欧美、亚洲乃至东亚不同族群中有着极大分异,在中国汉族人中对这一基因的单核苷酸多态性尚无深入的研究。已有研究结果揭示PADI4蛋白可能作为自身抗原在AS和RA的发病和病理过程中起重要作用。我们通过对AS和RA易感基因PADI4的连锁不平衡分析,希望能对AS和RA的发病机制有进一步的认识,为AS和RA的诊断和治疗提供新的理论依据。在实验室以往的候选基因关联分析基础上,本课题对汉族人群PADI4的单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms, SNPs)进行深入的研究。我们在316个AS患者和439个正常对照中,用直接测序法对PADI4上的5个SNPs-PADI4-89 A/G (rs11203366), PADI4-90 (rs11203367) C/T, PADI4-92 (rs874881) C/G, PADI4-94 C/T (rs2240340)和PADI4-104 C/T(rs1748033)进行了基因分型。结果显示5个SNPs的主等位基因频率在病例-对照中分别是0.57 vs 0.60,0.57 vs 0.59,0.57 vs 0.57, 0.45 vs 0.42,0.61 vs 0.62.两个主单倍型ACCGC和GTGAT的频率之和占了病例组的85.7%和对照组的83.7%。经群体遗传学分析,这5个SNP位点的等位基因频率、基因型频率和单倍型频率在患者和对照组中没有显著性差异(P>0.05)。研究结果表明在中国汉族人群中PADI4基因与AS没有关联。同时我们在378个RA病例和204个正常对照中,对PADI4上的5个SNPs-PADI4-89 A/G (rs11203366), PADI4-90 (rsl 1203367) C/T, PADI4-92 (rs874881) C/G, PADI4-94 C/T(rs2240340)和PADI4-104 C/T (rs1748033)进行了基因分型。5个SNPs的等位基因频率在病例-对照中依次是0.55 vs 0.56,0.55 vs 0.57,0.57 vs 0.62,0.54 vs 0.55,0.60 vs 0.60。两个主单倍型ACCCC和GTGTT的频率之和占了病例组的76.8%和对照组的81.5%。群体遗传学分析显示这5个SNP位点的等位基因频率、基因型频率和单倍型频率在患者和对照组中没有显著差异(P>0.05)。结果表明在中国汉族人群中PADI4基因不是RA的易感基因。不同种族人群间尽管在性别构成,患者年龄及类风湿因子阳性率上相似,由某些潜在易感基因决定的疾病表型是有显著差异的。这可能与等位基因的异质性和遗传背景差异有关。基因间的相互作用也在一定程度上影响了关联分析的结果,所以有必要检视PADI4信号通路上其它基因与AS和RA易感性的关联。在中国汉族人群中,PADI4不是AS和RA的易感基因,而它们与其他自身免疫性疾病是否相关,需要进一步更细致的研究。